Thử nghiệm TOPGEAR — Liệu hóa xạ trị không còn là một thành phần trong điều trị đa mô thức ung thư dạ dày?
Tác giả: Brian Badgwell
Hóa xạ trị bổ trợ đã được chứng minh mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân ung thư dạ dày được phẫu thuật triệt căn so với phẫu thuật đơn thuần. Giờ đây, dữ liệu từ thử nghiệm TOPGEAR cho thấy việc bổ sung xạ trị vào phác đồ hóa trị chu phẫu tiêu chuẩn không mang lại thêm lợi ích về sống còn. Trong bài viết này, tác giả sẽ bàn luận về những tác động của kết quả này đối với thực hành lâm sàng và một số hướng nghiên cứu triển vọng trong tương lai.
ESMO dường như đã kết thúc mọi tranh luận xoay quanh kết quả thử nghiệm TOPGEAR qua tiêu đề trên bản tin ESMO Daily Reporter Highlights ngày 14 tháng 9 năm 2024 — “Hóa xạ trị tân hỗ trợ không có vai trò trong điều trị ung thư dạ dày có khả năng phẫu thuật được” — cùng với bài viết đi kèm. Có lẽ vì lý do đó mà một bác sĩ phẫu thuật đã được mời chia sẻ quan điểm về kết quả của thử nghiệm này. Trong bối cảnh hóa xạ trị đã chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư dạ dày và ung thư đoạn nối thực quản – dạ dày (GEJ), hóa xạ trị có thể vẫn có vai trò trong một số tình huống lâm sàng cụ thể. Vì vậy, ESMO đừng quá vội vàng: hãy cùng xem chúng ta có thể rút ra được gì từ thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng này, vốn nhằm đánh giá liệu việc bổ sung xạ trị tiền phẫu vào phác đồ hóa trị chu phẫu có cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc GEJ hay không.
Thử nghiệm pha III TOPGEAR được khởi động từ năm 2009, điều này lý giải vì sao đa số bệnh nhân trong nghiên cứu ban đầu được điều trị bằng epirubicin — một tác nhân hiện nay được cho là có hiệu quả hạn chế ở bệnh nhân ung thư dạ dày. Thiết kế nghiên cứu sau đó được điều chỉnh để đưa vào phác đồ FLOT (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin và docetaxel), vốn đã trở thành lựa chọn tiêu chuẩn từ năm 2019. Thử nghiệm mất hơn 10 năm để tuyển chọn đủ số lượng bệnh nhân; tuy vậy, trong suốt thập niên qua, rất ít tiến bộ mới có thể khiến các kết quả của nghiên cứu trở nên lỗi thời. Một ngoại lệ với ung thư biểu mô tuyến của dạ dày có tình trạng bất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H), nhưng nhìn chung, việc thiếu tiến bộ là một thực tế đáng lo ngại. Hai phát hiện từ thử nghiệm TOPGEAR phù hợp với hầu hết các thử nghiệm hóa trị chu phẫu ung thư dạ dày được tiến hành tại các nước phương Tây: Thứ nhất, tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm không vượt quá 50% ở bất kỳ nhánh nào. Thứ hai, chưa đến 50% bệnh nhân hoàn thành đủ số chu kỳ hóa trị theo kế hoạch.
Kết quả của TOPGEAR sẽ có ảnh hưởng đến thực hành lâm sàng tại MD Anderson, vì từ những năm 1990 chúng tôi đã sử dụng chiến lược điều trị bổ trợ trước mổ toàn bộ (TNT), với hóa trị dẫn đầu, theo sau bởi hóa xạ trị. Cách tiếp cận TNT được nhóm nghiên cứu của chúng tôi triển khai do đã biết rõ những khó khăn trong việc hoàn thành liệu trình hóa trị sau mổ — một thực tế được tái khẳng định qua thử nghiệm TOPGEAR. Tuy nhiên, TOPGEAR không đánh giá trực tiếp chiến lược này vì không sử dụng TNT ở nhánh hóa xạ trị, dù rằng — với kết quả sống thêm tương đương giữa các nhánh — chúng ta cần thấy rõ ràng hơn những ưu thế về mặt độc tính hoặc một lợi ích khác để cân nhắc tiếp tục sử dụng hóa xạ trị.
Hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời trong ung thư thực quản và GEJ đã được đánh giá trong thử nghiệm neo-AEGIS với kết quả công bố năm 2023, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về sống còn hoặc chất lượng cuộc sống giữa nhóm hóa trị chu phẫu và nhóm hóa xạ trị tiền phẫu. Tuy nhiên, hồ sơ tác dụng phụ khác nhau rõ rệt: nhóm hóa trị gặp nhiều tiêu chảy, nôn, giảm bạch cầu trung tính, bệnh thần kinh ngoại biên và rụng tóc; trong khi nhóm hóa xạ trị có tỷ lệ nuốt đau cao hơn. Với việc không ghi nhận khác biệt về sống còn, có thể người bệnh sẽ mong muốn lựa chọn phác đồ điều trị dựa trên các nguy cơ độc tính.
Tuy nhiên, thử nghiệm ESOPEC — so sánh hóa xạ trị đồng thời trước mổ với hóa trị ba thuốc ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thực quản giai đoạn tiến triển tại 25 trung tâm ở Đức — lại cho thấy OS được cải thiện đáng kể ở nhóm hóa trị chu phẫu. Liều xạ được sử dụng (41,4 Gy) thấp hơn mức thường dùng tại nhiều quốc gia khác, dưới 70% bệnh nhân hoàn thành đầy đủ phác đồ hóa xạ trị trước mổ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR) thấp hơn dự kiến, và điều trị bổ trợ với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) không được đưa vào thiết kế của nghiên cứu. Dẫu vậy, các kết quả này có khả năng sẽ ảnh hưởng đến hướng dẫn thực hành của NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Do đó, có thể nhận định rằng phạm vi chỉ định của hóa xạ trị đang bị thu hẹp ở nhiều loại ung thư đường tiêu hóa, dù rằng TNT trong ung thư trực tràng vẫn cho thấy hiệu quả, và trình tự điều trị tối ưu vẫn đang được nghiên cứu. Thậm chí, ngay cả chỉ định này cũng bị “lung lay” sau kết quả của thử nghiệm PROSPECT, vốn đưa ra một lựa chọn thay thế cho hóa xạ trị ở bệnh nhân có nguy cơ thấp đến trung bình. Các đồng nghiệp điều trị ung thư trực tràng đang dần tiến xa hơn trong việc xác định các phân nhóm bệnh nhân cụ thể có thể an toàn tránh được các điều trị tại chỗ.
Vậy, hóa xạ trị có thể được cân nhắc trong ung thư dạ dày khi nào?, và những hướng nghiên cứu nào là tiềm năng trong tương lai? Với tỷ lệ pCR cao hơn (17% so với 8%), tỷ lệ hạch âm tính sau điều trị cao hơn (54% so với 42%) và tỷ lệ phẫu thuật R0 cao hơn một chút (92% so với 88%) ở nhánh hóa xạ trị tiền phẫu trong TOPGEAR, một chỉ định khả thi có thể là khối u lớn, có hạch to và nguy cơ diện cắt dương tính cao khi phẫu thuật. Với tỷ lệ pCR cao, hóa xạ trị triệt căn có thể là lựa chọn cho bệnh nhân không đủ điều kiện cắt dạ dày toàn bộ. Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào chiến lược TNT, tương tự cách tiếp cận trong ung thư trực tràng. Rõ ràng, việc bổ sung xạ trị vào hóa trị chu phẫu là một bước đi quá xa đối với phần lớn bệnh nhân — tuy nhiên, chiến lược TNT với hóa trị dẫn đầu rồi mới đến hóa xạ trị có thể mang lại lợi ích so với hóa trị ba thuốc tiêu chuẩn, đặc biệt khi chỉ khoảng một nửa bệnh nhân có thể hoàn tất toàn bộ phác đồ hóa trị. Các thử nghiệm nhằm vào nhóm bệnh nhân không thể hoặc không muốn điều trị theo FLOT có thể giúp giải quyết câu hỏi còn để ngỏ này. Dữ liệu từ một thử nghiệm pha I đánh giá chiến lược mới — hóa xạ trị ngắn ngày trước, sau đó là hóa trị toàn thân — cho thấy cách tiếp cận này có thể được dung nạp tốt, và mang lại kết quả sớm đầy hứa hẹn.
Những lĩnh vực nghiên cứu sôi động nhất hiện nay trong ung thư dạ dày giai đoạn khu trú là ba thử nghiệm pha III đang diễn ra, đánh giá hóa trị chu phẫu kết hợp thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI):
- KEYNOTE-585 (NCT03221426): Pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đánh giá pembrolizumab kết hợp hoá trị chu phẫu (FLOT hoặc cisplatin + capecitabine/5-FU), trong báo cáo phân tích tạm thời được công bố trên Lancet Oncology năm 2024, đã không đạt được mục tiêu chính về cải thiện OS trên toàn bộ quần thể nghiên cứu.
- MATTERHORN (NCT04592913): Pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đánh giá hiệu quả và tính an toàn của durvalumab kết hợp hoá trị chu phẫu (FLOT) ở bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc GEJ giai đoạn tiến triển tại chỗ, có khả năng phẫu thuật, dự kiến có dữ liệu về sống thêm không biến cố trong năm 2025.
- DANTE (NCT03421288) từ Đức: Pha II/III, ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của atezolizumab kết hợp hoá trị chu phẫu (FLOT) ở bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc GEJ giai đoạn tiến triển tại chỗ, có khả năng phẫu thuật, đang trong giai đoạn tiến hành.
Có thể một trong các thử nghiệm này sẽ mang lại kết quả tích cực — nhưng nếu tất cả đều thất bại? Liệu chúng ta nên quay trở lại với hóa xạ trị? Có thể là vậy, vì hiện tại, chỉ có một chỉ định được chứng minh cho liệu pháp miễn dịch trong ung thư dạ dày – thực quản là nivolumab bổ trợ sau hóa xạ trị, dựa trên dữ liệu từ CheckMate 577. Một lần nữa, dựa trên dữ liệu ung thư trực tràng, nhiều thử nghiệm với TNT kết hợp miễn dịch đã cho thấy tỷ lệ pCR xuất sắc, các báo cáo sớm về kết quả sống còn tốt, bảo tồn cơ quan, và ít độc tính. Dù cơ chế tác dụng và trình tự điều trị tối ưu vẫn đang được nghiên cứu, khả năng phối hợp có lợi giữa xạ trị và ICI có thể sẽ được đánh giá đối đầu với các phác đồ TNT tiêu chuẩn trong ung thư trực tràng.
Xét một cách tổng thể, đây là thời điểm đầy hứa hẹn cho những tiến bộ trong điều trị ung thư dạ dày khu trú khi chúng ta chờ đợi việc tích hợp ICIs hoặc các liệu pháp nhắm trúng đích được cá thể hoá dựa trên các chỉ điểm sinh học. Tuy nhiên, khi chưa có thử nghiệm nào chứng minh hiệu quả rõ ràng, chúng ta nên cân nhắc tất cả các phương thức trong thiết kế nghiên cứu. Sự tự tin thái quá là không thích hợp khi mà chưa có phương án nào đạt OS 5 năm trên 50% tại các quốc gia phương Tây. Cuối cùng, với thực tế rằng phác đồ hóa trị ba thuốc tiêu chuẩn hiện nay độc tính rất cao đến mức chỉ khoảng một nửa bệnh nhân dung nạp được toàn bộ liệu trình điều trị và 25% cần nhập viện vì biến cố bất lợi, chúng ta nên giữ một quan điểm mở đối với tất cả các lựa chọn điều trị, vì lợi ích của người bệnh.
