Catherine S. Spina, MD, PhD,*,†và Charles G. Drake, MD, PhD†,z,x
Xạ trị đã được ghi nhận có khả năng điều biến miễn dịch với tác dụng thúc đẩy cả hiệu ứng miễn dịch tại chỗ và toàn thân. Việc khai thác các tác dụng sinh miễn dịch của xạ trị đối với bệnh nhân ung thư di căn để cải thiện kiểm soát bệnh toàn thân và thời gian sống thêm đang ngày càng được quan tâm và nghiên cứu nhiều. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ khái quát những hiểu biết hiện tại về cả tác dụng sinh miễn dịch và tác dụng ức chế miễn dịch vốn chưa được hiểu nhiều của tia xạ. Bài viết được thực hiện với mục đích cung cấp cho các bác sĩ xạ trị những hiểu biết cập nhật về sự tương tác phức tạp giữa xạ trị tại chỗ và hiệu ứng miễn dịch của tia xạ, từ đó mở ra những hướng nghiên cứu và ứng dụng mới trong lĩnh vực xạ trị-miễn dịch ung thư.
Biên soạn bởi: BS. Nguyễn Minh Nhật, BSNT. Phạm Duy Mạnh, BSNT. Trần Trung Bách
Nội dung chính
GIỚI THIỆU
Trong thế kỷ vừa qua, việc huy động hệ thống miễn dịch tham gia kiểm soát khối u đã được nghiên cứu liên tục. Từ những năm 1890, bác sĩ phẫu thuật William Coley đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân sarcoma phần mềm không phẫu thuật được có đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng sau một đợt nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Từ đó ông nảy sinh ý tưởng sử dụng độc tố của vi khuẩn để điều trị ung thư, và bắt đầu chiết tách độc chất từ Streptococcus pyogenes và Serratia marcescens để tiêm vào các bệnh nhân ung thư đến khi bệnh nhân xuất hiện sốt và chờ đợi đáp ứng. Trong sự nghiệp của mình, ông đã điều trị hơn 1000 bệnh nhân bằng phương pháp này, và đạt được tỉ lệ điều trị triệt căn khoảng 10%. Qua thời gian “độc tố Coley” không còn được sử dụng nữa do một mặt độc tố này không dễ chiết tách và hiệu quả rất thay đổi tuỳ theo công thức của phòng thí nghiệm tạo ra. Ngoài ra, Coley cũng nhận thấy rằng cần phải điều chỉnh cẩn thận thời điểm tiêm cho từng bệnh nhân để gây sốt và duy trì được cơn sốt, đây là điểm khó áp dụng rộng rãi do không nhiều bác sĩ có cùng cách tiếp cận cẩn thận và tỉ mỉ như ông. Bên cạnh đó, độc tố của Coley không may mắn khi ra đời và đi vào sử dụng đúng vào thời điểm xạ trị bắt đầu thịnh hành. Tia X được phát hiện vào năm 1895 và bắt đầu được sử dụng trong điều trị ung thư vào năm 1896, và thực tế cho thấy xạ trị có kết quả rõ ràng và nhất quán ở hầu hết mọi bệnh nhân không giống như “độc tố Coley”. Tuy nhiên, kể từ kết quả của Coley, các nhà khoa học đã tiếp tục tìm cách phát triển các chiến lược nhằm nâng cao sức mạnh của hệ miễn dịch vật chủ để phát hiện và loại bỏ các tế bào ác tính.
VAI TRÒ CỦA HỆ MIỄN DỊCH TRONG LIỆU PHÁP XẠ TRỊ
Vào những năm 1970, Jurin và Suit2 đã tiến hành nghiên cứu trên chuột mắc sarcoma nhằm đánh giá mối liên quan giữa khả năng miễn dịch của vật chủ và hiệu quả của xạ trị. Kết quả cho thấy liều xạ trên những con chuột bị suy giảm miễn dịch cần tăng 50% để đạt được mức độ kiểm soát khối u (TCD50) tương tự những con chuột có hệ miễn dịch khoẻ mạnh. Đây là một trong những dữ liệu đầu tiên cho thấy rằng hệ miễn dịch là một yếu tố quan trọng góp phần cải thiện hiệu quả kiểm soát khối u của tia xạ. Tuy nhiên một điểm cần chú ý trong những nghiên cứu trên là một số chuột đã được “miễn dịch” trước bằng cách tiêm một số thành phần từ khối u sau xạ trị , sau đó việc cấy ghép khối u vào số chuột này mới được tiến hành. Điều ngạc nhiên là việc “tiêm vaccine” trước điều trị này đã không cải thiện hiệu quả của xạ trị, thực tế những con chuột được “tiêm vaccine” cần tăng 25% liều xạ để đạt được sự kiểm soát khối u tương đương với những con chuột không được miễn dịch trước. Kết quả ban đầu này là tiền đề cho khái niệm dung nạp miễn dịch, trong đó các kháng nguyên khối u hiện diện trong một thời gian dài có thể làm suy yếu hoặc loại bỏ các đáp ứng miễn dịch tiếp theo. Kể từ đó, những kết quả này đã được chứng thực rộng rãi trong nhiều mô hình tiền lâm sàng với kết quả cho thấy việc kiểm soát khối u trong xạ trị bị suy giảm đáng kể ở những vật chủ bị suy giảm miễn dịch.3-5
Kể từ những nghiên cứu ban đầu trên, quan điểm cho rằng việc tiếp xúc với kháng nguyên kéo dài dẫn đến dung nạp và/hoặc kiệt sức của tế bào T đã được tiếp tục nghiên cứu rộng rãi. Điều này thể hiện ở việc cơ thể không có khả năng loại bỏ các bệnh nhiễm trùng mạn tính6-8 cũng như bệnh ung thư.9 Ngược lại, trong trường hợp ghép tạng, sự dung nạp miễn dịch qua việc tiếp xúc với kháng nguyên mạn tính đã tạo điều kiện để mô ghép có thể tồn tại lâu dài. Mặc dù các cơ chế dung nạp qua tiếp xúc với kháng nguyên mạn tính hiện vẫn đang được nghiên cứu tích cực, một số đặc điểm hằng định của cơ chế này cũng đã được tìm ra. Đầu tiên, chức năng tế bào T hiệu ứng dường như bị mất đi một cách tuần tự biểu hiện qua việc bài tiết các cytokine IL-2, IFN-g và TNF-a dần dần giảm đi. Việc mất bài tiết các cytokine đi kèm với sự bộc lộ kéo dài của PD-1, đây cũng là dấu ấn phản ánh sự kiệt sức của tế bào T. Khi tình trạng kiệt sức trở nên nặng hơn, các điểm kiểm soát miễn dịch càng tăng bộc lộ bao gồm LAG-3, TIM-3…, quá trình này tiếp diễn và dần dần trở nên không thể phục hồi.10-12
Việc ngăn chặn tương tác giữa PD-1 và các phối tử của nó (PD-L1 và PD-L2) có thể “đảo ngược” tình trạng kiệt quệ ở một số khối u và đem lại đáp ứng lâm sàng. Cơ chế này được đánh giá cao hơn cơ chế loại bỏ kích thích kháng nguyên mạn tính bằng phẫu thuật hoặc xạ trị, tuy về mặt nguyên lý cũng có thể làm giảm sự kiệt quệ của tế bào T13 và góp phần phục hồi chức năng của tế bào T hiệu ứng.14 Điều này là do mặc dù tác dụng miễn dịch của xạ trị thường được coi là “vaccin tại chỗ” nhưng cũng có khả năng xạ trị lại tiêu diệt các thành phần kháng nguyên tồn tại dai dẳng có khả năng sinh miễn dịch.
XẠ TRỊ VÀ HIỆU ỨNG VACCIN TẠI CHỖ
Nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy liệu pháp xạ trị có khả năng tạo ra hiệu ứng vaccine “tại chỗ”, nhờ đó xạ trị vào khối u có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch toàn thân trên lâm sàng. Hiện tượng này được Mole mô tả lần đầu tiên vào những năm 1950, được gọi là hiệu ứng abscopal15 (trong tiếng Latinh “ab-” có nghĩa là ở xa) và “scopos” có nghĩa là mục tiêu).với ý niệm về một phản ứng toàn thân tại vị trí di căn xa xuất hiện khi bệnh nhân được xạ trị tại chỗ. Tuy nhiên, không may trên lâm sàng cực kỳ hiếm ghi nhận hiệu ứng abscopal.16
Về cơ chế, các nghiên cứu tiền lâm sàng của Demaria và Formenti đã kiểm tra giả thuyết rằng hiệu ứng abscopal xảy ra nhờ đáp ứng qua trung gian miễn dịch.17 Sử dụng mô hình hai khối u đối bên trong ung thư vú, các tác giả phát hiện ra rằng xạ trị tại tổn thương một bên không ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u bên còn lại. Tiếp theo, xạ trị được lặp lại với sự hiện diện của chất kích hoạt miễn dịch Flt3-L có tác dụng thúc đẩy hoạt hoá các tế bào tua gai (dendritic cells – DC) và các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), từ đó có khả năng kích hoạt phản ứng miễn dịch thu được (Hình 1). Kết quả cho thấy xạ trị liều thấp một bên cùng Flt3-L sẽ làm chậm sự phát triển ở khối u đối bên tuy không được xạ trị. Kết quả này được xác nhận một lần nữa khi không quan sát được hiệu ứng này ở những con chuột không có tế bào T do không có tuyến ức. Hơn nữa, hiệu ứng này cũng không quan sát được khi sử dụng những kháng nguyên lạ không liên quan đến khối u.
Các nghiên cứu quan trọng tiếp theo đã kết hợp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch bằng cách sử dụng kháng thể kháng CTLA-4 – một phân tử kiểm soát miễn dịch bộc lộ trên phần lớn các tế bào T ức chế (tế bào T điều hòa (Treg)) (Hình 2). Thực nghiệm trên mô hình ung thư vú ở chuột,5 sự kết hợp anti-CTLA-4 với xạ trị không làm thay đổi đáng kể khả năng kiểm soát khối u nguyên phát của tia xạ nhưng làm giảm đi đáng kể tổn thương di căn ở phổi và cải thiện thời gian sống thêm. Những nghiên cứu nền tảng này đã chứng minh trên lâm sàng hiếm gặp hiệu ứng abscopal và điều quan trọng là xác định được vai trò của hệ thống miễn dịch trong hiệu ứng abscopal. Các kết quả này cũng tạo tiền đề cho các thử nghiệm lâm sàng đánh giá sự kết hợp giữa xạ trị và liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân ung thư (Bảng).
CƠ CHẾ TĂNG CƯỜNG TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN DO TIA XẠ
Các nghiên cứu mô tả ở trên đã nhấn mạnh vai trò của đáp ứng miễn dịch trong xạ trị. Đặc biệt, các tế bào T có nguồn gốc từ tủy xương và được trưởng thành trong tuyến ức được chứng minh có vai trò rất quan trọng. Tế bào T được chia thành hai loại lớn, tế bào T-CD8+ (gây độc tế bào) và tế bào T-CD4 + (hỗ trợ) cần thiết cho quá trình tạo kháng thể và giúp tế bào T-CD8+ có được kiểu hình và chức năng đầy đủ. Các nghiên cứu ở trên nhấn mạnh rằng tế bào T-CD8+ rất quan trọng trong hiệu ứng abscopal do xạ trị nhưng vẫn để lại câu hỏi mở là xạ trị hoạt hóa tế bào T-CD8+ cụ thể như thế nào. Nhìn chung, tế bào T-CD8+ được kích hoạt khi receptor của nó (TCR) gặp kháng nguyên đặc hiệu được trình diện trên phân tử MHC lớp I (Hình 1). Về mặt không gian, sự hoạt hóa tế bào T có thể xảy ra tại chính tế bào u hoặc tế bào T cũng có thể được hoạt hóa nhanh chóng bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) trong hạch bạch huyết. Quá trình sớm hơn được gọi là “trình diện trực tiếp”, trong khi quá trình muộn hơn được gọi là “trình diện chéo” (Hình 1).
Các nghiên cứu quan trọng của Hauser và cộng sự vào những năm 1990 đã chứng minh rằng xạ trị đa phân liều làm tăng sự bộc lộ MHC Lớp I của các tế bào khối u và phản ứng duy trì đến 5 tuần.18 Do đó, xạ trị có thể thúc đẩy “trình diện trực tiếp” của các kháng nguyên khối u, qua đó có thể tăng hoạt hóa tế bào T ngay tại vị trí khối u (Hình 1).Các nghiên cứu bổ sung của nhiều nhóm tác giả (bao gồm cả chúng tôi) đã xác định rằng xạ trị làm tăng sự biểu hiện của MHC Lớp I phụ thuộc vào liều lượng in vitro.3,19,20 Điều thú vị là xạ trị cũng làm tăng tính đa dạng của các peptid được trình diện bởi MHC Lớp I, nhờ vậy giúp tế bào T có thêm cơ hội nhận diện được kháng nguyên u.19 Trong các thí nghiệm in vitro, xạ trị làm tăng khả năng trình diện trực tiếp kháng nguyên khối u cho tế bào T-CD8+ đặc hiệu kháng nguyên. Điều này được khẳng định khi xạ trị đơn thuần hoặc bổ sung dòng tế bào T-CD8+ đặc hiệu kháng nguyên không ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển u, nhưng khi cả hai kết hợp thì khối u bị ức chế đáng kể.19 Ngoài việc tăng bộc lộ MHC Lớp I, xạ trị cũng làm tăng biểu hiện của phân tử đồng kích thích B7.1 (CD80) trên tế bào khối u, do đó cung cấp tín hiệu thứ hai quan trọng (Tín hiệu 2) cần thiết để hoạt hóa đầy đủ tế bào T.21
Trong đáp ứng điển hình của tế bào T-CD8+ với tác nhân gây bệnh, các kháng nguyên được tiếp nhận bởi các tế bào tua gai ở ngoại vi đóng vai trò như các chốt chặn trước kháng nguyên lạ, sau đó tế bào tua gai di chuyển đến hạch bạch huyết và trình diện kháng nguyên cho các tế bào T đặc hiệu trong vài giờ đến vài ngày.22 Sự “trình diện chéo” này hiệu quả hơn so với trình diện trực tiếp vì tế bào T “nhìn thấy” kháng nguyên đặc hiệu của chúng trong trạng thái được hoạt hoá tối ưu (Hình 1). Sau đó, một số nhóm tác giả đã chứng minh rằng xạ trị liều cao vào khối u (20 Gy) làm bộc lộ MHC Lớp II trên các tế bào tua gai hạch bạch huyết vùng, đây là dấu ấn của sự trưởng thành và hoạt động chức năng của tế bào tua gai. Xạ trị cũng làm tăng số lượng các tế bào tua gai đặc hiệu kháng nguyên tại hạch vùng và khối u có khả năng kích hoạt tế bào T-CD8 + bằng cách trình diện chéo.4 Hơn nữa, thực nghiệm trên động vật của chúng tôi cũng đã chỉ ra cơ chế chủ đạo của hoạt hoá hệ miễn dịch sau xạ trị in vivo là trình diện chéo hơn là trình diện trực tiếp.3 Một câu hỏi đặt ra là nếu kháng nguyên khối u xuất hiện trong hạch vùng do đáp ứng miễn dịch của cơ thể thì ảnh hưởng của xạ trị hạch chọn lọc đối với khả năng sinh miễn dịch của khối u như thế nào? Điều thú vị là chúng tôi phát hiện ra rằng xạ trị trên hạch dường như làm giảm khả năng sinh miễn dịch toàn thân của tia xạ ở các thực nghiệm trên động vật23 mặc dù hiện tại vẫn chưa biết điều này có đúng trên lâm sàng hay không.
CƠ CHẾ KÍCH THÍCH MIỄN DỊCH BẰNG XẠ TRỊ: cGAS, STING VÀ TÍN HIỆU INTERFERON TYPE-1
Interferon type-I là các cytokine tự nhiên được phát hiện lần đầu dựa trên khả năng tham gia chống virus. Những cytokine này giúp tạo ra một đáp ứng miễn dịch thu được bằng cách tăng bộc lộ phân tử MHC Lớp I và hoạt hóa các tế bào tua gai. Các nghiên cứu của Burnette và cộng sự24 đã chứng minh xạ trị có thể cảm ứng tín hiệu interferon type I (IFN-I) thông qua biểu hiện interferon-beta (IFN-ß) trong khối u. Việc loại bỏ gene interferon-alpha receptor-1 (IFNaR1) sẽ ngăn các tế bào tua gai quanh khối u có thể hoạt hoá, và làm giảm đáng kể khả năng kiểm soát khối u ngay ở liều xạ rất cao (15 Gy x 3 phân liều). Sự phụ thuộc của việc kiểm soát khối u vào IFN đã được chứng minh khi bổ sung IFN-ß ngoại sinh, khả năng kiểm soát khối u vẫn được tăng lên theo mô hình phụ thuộc tế bào T mặc dù không được xạ trị .
Sau đó, con đường tín hiệu IFN type I trong các khối u được xạ trị sẽ nhận diện DNA bào tương thông qua trung gian là một chuỗi phân tử biệt hóa, tương tự như quá trình nhận diện nhiễm virus nội bào. Tương tự các nghiên cứu khác,25 DNA được nhận diện bởi một phân tử được gọi là cGAS (cyclic GMP AMP synthetase), sau đó STING (chất kích thích của gen interferon) được hoạt hoá và xuất hiện đáp ứng IFN type I.26 Nhiều nghiên cứu cho thấy xạ trị dẫn đến kích hoạt đáp ứng cGAS/STING mặc dù mối liên quan cụ thể giữa liều xạ và hoạt hóa còn phức tạp. Xạ trị ở mức liều 8-10 Gy gây ra sự tích lũy DNA sợi kép ở tế bào chất (dsDNA) của tế bào ung thư, hoạt hóa cGAS và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu phụ thuộc STING và IFN-I. Tuy nhiên, ở liều cao hơn (≥20 Gy), tác dụng kích thích miễn dịch qua trung gian cGAS/STING bị loại bỏ do sự xuất hiện của một loại exonuclease là Trex1, phân tử này tiêu hoá DNA và ngăn chặn sự tích lũy dsDNA ở bào tương.27 Do đó, xạ trị đa phân liều với liều trung bình có thể gây miễn dịch tốt hơn so với việc sử dụng liều cao trong một phân liều duy nhất. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy các exosome có nguồn gốc từ các tế bào u được chiếu xạ có thể được các tế bào tua gai tiếp nhận và hoạt hóa các tế bào này theo mô hình phụ thuộc Trex/STING. Những dữ liệu này cho thấy dsDNA có nguồn gốc từ các tế bào khối u được chiếu xạ có thể là một nguồn kích hoạt tế bào tua gai tiềm năng. Ngoài ra, các nghiên cứu sử dụng exosomes có nguồn gốc từ khối u đã chứng minh exosomes từ chính các tế bào khối u được chiếu xạ có khả năng tạo miễn dịch mạnh hơn so với các exosomes từ các tế bào khối u không được chiếu xạ.28 Dựa vào những nghiên cứu trên, con đường truyền tín hiệu STING-IFN-I đã được ghi nhận là một hệ thống điều biến miễn dịch hiệu quả, vì vậy câu hỏi đặt ra trên lâm sàng là tìm ra những chất có khả năng kích thích STING.29 Mặc dù có một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II đang được tiến hành tích cực dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với liệu pháp miễn dịch và hóa trị nhưng không có thử nghiệm nào liên quan đến liệu pháp xạ trị.
Trong phản ứng cấp tính, IFN-I tăng cùng những protein tiền viêm. Trong trường hợp nhiễm virus mạn tính, tín hiệu IFN-I cũng tồn tại dai dẳng cùng tình trạng viêm mạn tính và tình trạng hoạt hóa miễn dịch quá mức, khi đó lại có thể dẫn đến tình trạng ức chế miễn dịch.30,31 Phong tỏa tín hiệu IFN-I trong nhiễm trùng mạn tính có thể cải thiện sự thanh thải virus theo mô hình phụ thuộc tế bào T-CD4+ và IFNg. Tương tự, trong khi xạ trị liều cao hoạt hóa con đường IFN-I để thúc đẩy sự trình diện trực tiếp và hoạt hóa tế bào T-CD8 +, phương pháp này ngược lại cũng làm tăng số lượng các tế bào ức chế có nguồn gốc dòng tủy (myeloid-derived suppressor cells – MDSCs) theo mô hình phụ thuộc CCR2- và STING-IFN32 (Hình 2). Do đó, sau khi tín hiệu IFN-I ban đầu làm bùng nổ hệ miễn dịch tự nhiên, các tế bào ức chế dòng tủy có thể được huy động để ngăn chặn phản ứng viêm quá mức trong cơ thể.
Cuối cùng, một điểm đặc trưng của ung thư là sự bất ổn định nhiễm sắc thể (chromosomal instability – CIN). CIN là hậu quả của sự không phân ly nhiễm sắc thể trong quá trình nguyên phân; CIN tương quan với tiềm năng di căn. Các tế bào khối u không ổn định về nhiễm sắc thể tạo ra các vi nhân chứa DNA dễ bị vỡ. Sự lan tràn DNA trong các vi nhân vào bào tương tế bào u dẫn đến việc kích hoạt con đường NF-kB theo mô hình phụ thuộc cGAS/STING và thúc đẩy khả năng di căn của tế bào u. Con đường cGAS/STING trong một số nghiên cứu lại cho thấy có khả năng tăng cường sự di căn của khối u, và hoạt hoá con đường này mạn tính có thể lại ức chế vi môi trường u. Do đó, nếu các tế bào khối u tiếp xúc liên tục với nồng độ cao dsDNA, chúng có thể đã tận dụng cơ chế nhận diện DNA và hoạt hoá cGAS/STING để thúc đẩy khả năng tồn tại.34
XẠ TRỊ VÀ SỰ CHẾT TẾ BÀO DO HỆ MIỄN DỊCH
Xạ trị tiêu diệt các tế bào khối u đặc bằng cách tạo ra bất thường trong quá trình nguyên phân, qua đó tạo ra các tế bào có cấu trúc nhân và nhiễm sắc thể bất thường, ngăn cản quá trình tự sao chép trong tương lai. Tuy nhiên, xạ trị cũng gây chết các tế bào qua hệ thống miễn dịch, một quá trình kích hoạt hệ miễn dịch thông qua việc giải phóng các mô hình phân tử liên quan tới tổn thương (Damage Associated Molecular Patterns – DAMPs) bao gồm ATP, calreticulin35 và HMGB1 – các chất hoạt hóa tế bào tua gai (DC) và tế bào T.36ATP được giải phóng từ các tế bào u chết sẽ được các tế bào miễn dịch tự nhiên có khả năng thực bào bao gồm bạch cầu đơn nhân và đại thực bào thu nhận thông qua receptor purinergic P2Y2 R để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình loại bỏ các tế bào này.37 Ngoài ra, ATP đã được chứng minh có khả năng huy động và hoạt hóa các tế bào ít nhánh thông qua receptor purinergic P2X7, dẫn đến hoạt hóa inflammasome NLRP3 và tăng tiết IL-1β, qua đó thúc đẩy trình diện chéo và đáp ứng của tế bào T-CD8+ với kháng nguyên đặc hiệu.38,39
Sự chết tế bào do hệ thống miễn dịch cũng liên quan đến Toll-Like Receptor (TLR’s), được mô tả lần đầu ở drosphilia(ruồi giấm). TLR’s nhận diện các phân tử có nguồn gốc từ các tác nhân gây bệnh và từ các tổn thương tế bào; các chất gắn của TLR cũng được gọi tương ứng là các phân tử liên quan đến bệnh nguyên và tổn thương (PAMP, DAMP). Có 10 TLR ở người và 13 TLR ở chuột.40 Các phân tử hoặc phối tử được TLRs nhận diện là RNA sợi đơn (ssRNA; TLR7, TLR8), RNA sợi kép (dsRNA, poly (I:C), pICLC; TLR3), oligodeoxynucleaotide CpG (TLR9) và lipopolysaccharide (LPS; TLR4) được tìm thấy ở vi khuẩn Gram âm. TLRs hoạt hóa 2 con đường truyền tin. Thứ nhất là con đường MyD88 qua IL-1 receptor kinase (IRAK4), dẫn đến sự chuyển vị yếu tố phiên mã NFkB vào trong nhân và kích hoạt quá trình phiên mã trong phản ứng viêm. Thứ hai là con đường IFNß (TRIF) đặc hiệu với TLR3 và TLR4 để tạo ra các interferon type 1.Tín hiệu TLR là một mắt xích quan trọng giữa hai hệ thống miễn dịch tự nhiên và thu được, thúc đẩy quá trình trình diện chéo của các tế bào tua gai để phát triển các đáp ứng miễn dịch thu được.41 Các nghiên cứu thú vị khác42 đã chỉ ra rằng sự bộc lộ của TLR4 là cần thiết trong quá trình trình diện kháng nguyên của khối u và trình diện chéo của tế bào tua gai để khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên tế bào u được chiếu xạ, nhưng không phải với các tế bào u chưa được xạ trị. Sự hoạt hóa TLR4 được thực hiện qua trung gian các phân tử DAMPs được giải phóng bởi quá trình chết tế bào do xạ trị, đặc biệt là HMGB1. Hiện nay người ta công nhận rằng các protein HMGB có vai trò như các cảm biến với tổn thương DNA, RNAl; là yếu tố quan trọng đối với quá trình hoạt hóa TLR3-, TLR4-, TLR7- và TLR9 dẫn tới tăng cường các con đường qua interferon type I, IRF3 và NFkB; và trong sản xuất cytokine viêm.43
Một TLR khác được quan tâm trong phản ứng miễn dịch liên quan đến xạ trị là TLR3. TLR3 hoạt động như một cảm biến dsRNA có khả năng hoạt hóa NFkB, IRF3 và cuối cùng tạo tín hiệu IFN type 1. Ở các thực nghiệm tiền lâm sàng, chất chủ vận của TLR3 là polyinosinic-poly-cytidylic acid poly (I:C) – một chất tương tự như dsRNA tổng hợp có tác dụng kích thích mạnh TLR3 – chất này được bổ sung trước khi xạ trị đã cải thiện kiểm soát các khối u phổi theo con đường không phụ thuộc vào STING. Sự kiểm soát này được điều khiển bởi các tế bào tua gai Batf3-dương tính, tế bào T-CD8 + và TNF-a.44 Những dữ liệu này cho thấy chất chủ vận TLR3 có thể đóng vai trò gia tăng hiệu quả của xạ trị để cải thiện khả năng trình diện chéo của tế bào tua gai và thúc đẩy phản ứng miễn dịch thu được chống lại khối u.
Ngoài ra, Flt3-L– một phân tử quan trọng cho sự trưởng thành của tế bào tua gai, gần đây đã được kết hợp với xạ trị và chất chủ vận TLR3 (pICLC nội u) trong u lympho không Hodgkin (NHL) trong các mô hình tiền lâm sàng và trong các nghiên cứu trên người.45 Xạ trị thúc đẩy sự hoạt hóa các tế bào tua gai theo con đường phụ thuộc HMBG1, tăng khả năng trình diện chéo và cải thiện khả năng kiểm soát bệnh. Tuy nhiên, cách tiếp cận kết hợp đối với hiệu ứng vaccin tại chỗ này cũng làm gia tăng các biểu hiện của sự kiệt tế bào T bao gồm tăng bộc lộ PD-1. Điều này đã dẫn đến việc bổ sung anti-PD-1 vào liệu pháp kết hợp để cải thiện việc kiểm soát bệnh tại chỗ và toàn thân. Trong một thử nghiệm lâm sàng thú vị,11 bệnh nhân mắc NHL tiến triển đã được điều trị bằng Flt3- L, pICLC nội u và xạ trị liều thấp (2Gy x 2). 72% (8/11) bệnh nhân có đáp ứng một phần hoặc toàn bộ. Tại các vị trí ở xa không được chiếu xạ,46 1 bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, 2 bệnh nhân đáp ứng một phần và những bệnh nhân khác bệnh ổn định. Những dữ liệu đáng khích lệ này cũng cố vai trò của kết hợp liệu pháp miễn dịch và xạ trị để thúc đẩy việc tạo ra hiệu ứng vaccine tại chỗ có ý nghĩa lâm sàng.45
KẾT HỢP LIỆU PHÁP ỨC CHẾ ĐIỂM KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH VỚI XẠ TRỊ
Anti-CTLA-4
Hoạt hóa tế bào T bao gồm hai bước với các quá trình truyền tín hiệu riêng biệt: tín hiệu 1: sự tham gia của TCR và kháng nguyên đặc hiệu được trình diện bởi phân tử MHC lớp I, và tín hiệu 2: sự gắn của phân tử đồng kích thích CD28 trên tế bào T với B7-1 hoặc B7-2 trên tế bào tua gai hoạt hóa. Việc cung cấp cả tín hiệu 1 và tín hiệu 2 dẫn đến hoạt hóa tế bào T với đầy đủ chức năng trong khi nếu chỉ có tín hiệu 1 sẽ dẫn đến tình trạng đáp ứng miễn dịch kém. Tiếp xúc với kháng nguyên mạn tính có thể dẫn đến tăng cường bộc lộ CTLA-4 (CD152) trên bề mặt tế bào T. CTLA-4 liên kết với B7-1 và B7-2 mạnh hơn so với CD28. Bằng cách liên kết với B7-1/2 và gửi tín hiệu ức chế, CTLA-4 làm giảm hiệu quả của tín hiệu 2 dẫn đến giảm hiệu quả chống u.47 Đáng chú ý, CTLA-4 cũng được bộc lộ liên tục trên một nhóm tế bào T-CD4+ có tác dụng ức chế miễn dịch là tế bào T điều hòa (Tregs). Do vậy, việc ức chế cả hai vị trí bộc lộ CTLA-4 bằng kháng thể kháng CTLA-4 là một chiến lược hiệu quả để vừa tăng cường hoạt hóa tế bào T-CD8+, vừa ức chế chức năng Treg.48
Trên lâm sàng, một nghiên cứu nền tảng đánh giá sự kết hợp của 4 chu kỳ ipilimumab (anti-CTLA-4) và xạ trị vào một tổn thương di căn ở 39 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn.49 Phương pháp kết hợp này đã cho kết quả kiểm soát bệnh (CR + PR + SD) ở 31% bệnh nhân tại thời điểm 3 tháng. Bệnh nhân đạt CR hoặc PR có nồng độ IFN-b trong máu cao hơn, các dòng tế bào T trong máu ngoại vi cũng thay đổi nhiều hơn so với bệnh nhân có SD hoặc PD. Bệnh nhân duy trì được CR ghi nhận có hai dòng tế bào T với khả năng nhận biết đột biến đặc hiệu của khối u (KPNA2) tăng sinh trong máu ngoại vi sau liệu pháp điều trị kết hợp. Những dữ liệu này được chứng minh bởi dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy rằng anti-CTLA-4 và anti-CTLA-4 kết hợp với xạ trị làm tăng dòng tế bào T đặc hiệu u.50 Điều quan trọng là anti-CTLA-4 rất ít hoặc không có hiệu quả trong điều trị đơn trị ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển, do đó các đáp ứng toàn thân quan sát được trong nghiên cứu này rất có thể liên quan đến sự kết hợp của xạ trị với liệu pháp miễn dịch hơn là của riêng anti-CTLA-4.
Anti-PD-1
Sự hoạt hóa tế bào T dẫn đến tăng cường bộc lộ PD-1. Trong trường hợp tiếp xúc với kháng nguyên mạn tính (như ung thư và bệnh truyền nhiễm), PD-1 được tăng bộc lộ51 để cung cấp tín hiệu ức chế đến tế bào T đặc hiệu kháng nguyên, qua đó góp phần làm mất chức năng tế bào T và dẫn đến tình trạng kiệt sức. Việc chặn sự tương tác giữa PD-1 và các phối tử của nó là PD-L1 và/hoặc PD-L2 sẽ ngăn tín hiệu ức chế này, dẫn đến tăng sinh tế bào T và giúp tế bào T phục hồi được chức năng. Dựa vào đó, phong tỏa PD-1 kết hợp với xạ trị là một phương pháp tương đối đơn giản để làm tăng tác dụng sinh miễn dịch của xạ trị và đã được chỉ ra từ đầu trong nghiên cứu tiền lâm sàng của chúng tôi.52 Những kết quả ban đầu này đã được chứng thực bởi nhiều nhóm tác giả khác, đáng chú ý nhất là trong mô hình Tubo, trong đó Deng và cộng sự53 đã cho thấy bằng chứng về hiệu ứng abscopal bằng cách sử dụng mô hình hai khối u đối bên.
Dựa trên những nghiên cứu này và nhiều nghiên cứu khác, một số lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng kết hợp đã được thực hiện, phần lớn nhằm mục đích kiểm tra xem liệu sự kết hợp của xạ trị tại chỗ với phong tỏa PD-(L)1 có thể tạo ra các đáp ứng toàn thân (hiệu ứng abscopal) ở một mức độ nào đó không (Bảng). Việc phiên giải các kết quả nghiên cứu phần nào bị cản trở bởi tác dụng chống u toàn thân của anti-PD-1, tác dụng này phổ biến và có mặt trên nhiều loại khối u. Để đánh giá chính xác tác dụng của xạ trị kết hợp với anti-PD-(L)1 trong việc gây ra hiệu ứng abscopal có thể cần một thử nghiệm ngẫu nhiên về anti-PD-1 +/- RT. Đáng chú ý, một thử nghiệm gần đây tại MDACC đã chọn ngẫu nhiên 80 bệnh nhân với NSCLC di căn và tiến hành so sánh điều trị anti-PD-1 kết hợp xạ trị đồng thời (SBRT hoặc xạ trị đa phân liều thông thường) với anti-PD-1 đơn thuần. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân được xạ trị không đạt được sự gia tăng đáng kể các đáp ứng ngoài trường xạ. Tuy nhiên, có vẻ bệnh nhân được điều trị bằng SBRT đạt được đáp ứng ngoài trường xạ nhiều hơn so với xạ trị đa phân liều thông thường, ghi nhận này ủng hộ quan điểm xạ trị giảm phân liều có thể tạo hiệu ứng vaccine tại chỗ hơn.
Một nghiên cứu pha III gần đây (thử nghiệm PACIFIC)55 cho thấy rằng việc thêm anti-PD-L1 (durvalumab) kết hợp cùng hóa trị chuẩn trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III đã làm tăng rõ rệt cả PFS và OS, kết quả này ủng hộ mạnh mẽ cho vai trò kết hợp của điều trị bổ trợ bằng liệu pháp miễn dịch anti-PD-L1 sau xạ trị. Sự khác biệt giữa kết quả của thử nghiệm PACIFIC và kết quả từ nghiên cứu MDACC54 có thể là do sự khác biệt giữa giai đoạn bệnh tại chỗ so với giai đoạn di căn khi tình trạng tiếp xúc kháng nguyên dai dẳng có thể dẫn đến dung nạp miễn dịch hoặc có lẽ thời gian giữa xạ trị và liệu pháp anti-PD- (L)1 cũng chiếm vai trò quan trọng.
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG MIỄN DỊCH LIÊN QUAN ĐẾN XẠ TRỊ
Tế bào T điều hòa (Treg)
Tế bào T điều hòa (Tregs) là một quần thể của tế bào T-CD4+ bộc lộ FoxP3 và hoạt động chủ yếu để làm giảm đáp ứng miễn dịch thu được.56 Chúng có thể có nguồn gốc từ tuyến ức và di chuyển đến các mô trong quá trình phát triển, nơi chúng thực hiện nhiệm vụ hạn chế các đáp ứng miễn dịch quá mức đối với nhiễm trùng. Một số nhóm tác giả đã chỉ ra rằng xạ trị làm tăng sự phong phú của các tế bào ức chế này trong vi môi trường u,57-59dẫn tới chống lại tác dụng vaccine tại chỗ. Tầm quan trọng về mặt chức năng của Tregs đối với các khối u được chiếu xạ đã được chứng minh trong các nghiên cứu tìm cách chống lại dòng tế bào này, bao gồm các chiến lược dựa trên kháng thể và gen (liên quan FoxP3DTR), với kết quả cải thiện được chức năng của tế bào T-CD8+, tăng tỉ lệ kiểm soát khối u và thời gian sống thêm toàn bộ khi kết hợp với xạ trị.57,59,60 Tiếp nối với những nghiên cứu trên, nghiên cứu của chúng tôi chứng minh rằng xạ trị còn làm tăng khả năng ức chế các Treg tại mô u; nghĩa là các tế bào Tregs thâm nhiễm mô u được xạ có khả năng ức chế mạnh hơn các tế bào Treg khác được thu nhận từ các vị trí u không được chiếu xạ. Các tế bào Tregs tại u dường như được tăng sinh từ chính dòng tế bào Tregs sẵn có vì khi thêm fingolimod, một chất tổng hợp tương tự sphingosine-1 phosphate có tác dụng ngăn chặn sự xâm nhập của tế bào lympho từ các mô lympho thì sự tăng sinh quần thể Tregs tại u vẫn không bị ảnh hưởng. 61
Transforming Growth Factor-Beta – TGF-ß
TGF-ß là một cytokine có chức năng ức chế miễn dịch mạnh đóng vai trò như một biện pháp bảo vệ chống lại tình trạng viêm quá mức. Các chức năng miễn dịch của TGF-ß rất đa dạng bao gồm: thúc đẩy sự biệt hóa và tăng sinh Tregs bộc lộ FoxP3, phân cực các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) thành kiểu hình ức chế miễn dịch (về cực M2) và ức chế trực tiếp các tế bào tua gai và các tế bào T hiệu ứng 62 (Hình 1 và 2). Xạ trị là một tác nhân cảm ứng hoạt hóa TGF-ß cả trong mô bình thường và khối u.63 Trong các mô hình tiền lâm sàng, việc sử dụng kháng thể trung hòa TGF-ß trước38 hoặc kết hợp39 với xạ trị làm tăng hoạt hóa tế bào tua gai và tăng sinh tế bào T-CD8+ đặc hiệu kháng nguyên, đồng thời cải thiện khả năng kiểm soát các khối u được chiếu xạ và chưa được chiếu xạ. Ngoài ra, việc kiểm soát khối u được cải thiện hơn khi xạ trị và ức chế TGF-ß được kết hợp với liệu pháp anti-PD-1.64
Trên lâm sàng, ức chế TGF-ß được đánh giá ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn; bệnh nhân được điều trị bằng xạ trị SBRT (7.5 Gy x 3fx) tới 1 hoặc 2 vị trí di căn kết hợp với fresholimumab, một kháng thể trung hòa TGF-ß với 2 mức liều.65Mặc dù không có hiệu ứng abscopal nào được ghi nhận nhưng liều cao hơn Fresholimumab có liên quan đến nguy cơ tử vong thấp hơn và tăng thời gian sống trung vị. Mô hình này đang được tiếp tục đánh giá trong các nghiên cứu giai đoạn I/II sử dụng Fresholimumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm (NCT02581787) hoặc kết hợp ức chế TGF-ß và PD-L1 cho bệnh nhân đang điều trị bằng hóa xạ trị ung thư thực quản (TAPESTRY NCT04595149). Ngoài việc sử dụng các kháng thể ức chế TGF-ß, hiện đang có những hướng tiếp cận mới đối với liệu pháp TGF-ß bao gồm sử dụng anti-PD-L1/TGFßRII trap, đây là thuốc có hai chức năng vừa kháng PD-L1 vừa bẫy được TGF-ß, qua đó có thể làm giảm độc tính và cải thiện hiệu quả bằng cách hạn chế trực tiếp hoạt động của TGF-ß trong khối u khi có sự ức chế PD-L166 (NCT04574583). (Bảng)
Các tế bào ức chế có nguồn gốc dòng tuỷ
Ngoài các cơ chế và quần thể tế bào được mô tả ở trên, ngày càng có nhiều bằng chứng rõ ràng hơn rằng các thành phần trong vi môi trường u thực sự tác động đến chức năng của các tế bào miễn dịch hiệu ứng. Điều quan trọng là tồn tại một số quần thể dòng tủy có kiểu hình chưa trưởng thành hoặc chưa được biệt hóa hoàn toàn có chức năng ức chế miễn dịch. Nhìn chung chúng bao gồm các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) và các tế bào ức chế có nguồn gốc tủy (MDSC) được chia thành các MDSC bạch cầu đơn nhân (M-MDSCs) và MDSCs bạch cầu hạt (PMN-MDSCs).67 Trong các khối u, các tế bào ức chế có nguồn gốc tuỷ làm suy giảm khả năng miễn dịch kháng u thông qua việc ức chế các chức năng của tế bào T và thúc đẩy Tregs.
Ngoài ra, xạ trị làm tăng các tế bào dòng tủy ở các mô hình tiền lâm sàng bao gồm cả TAM phân cực về phía kiểu hình ức chế miễn dịch (M2) tiết ra arginase I và IL-10 phụ thuộc NFkB1.68 Hơn nữa, xạ trị làm tăng M-MDSCs xâm nhập khối u phụ thuộc CCR2 và cGAS/STING cho thấy con đường hoạt hoá Interferon type I phổ biến này cũng có thể có chức năng ức chế miễn dịch trong vi môi trường u.32 Sự suy giảm của quần thể ức chế miễn dịch này trong các mô hình loại trừ CCR2 tiền lâm sàng hoặc khi phong tỏa qua trung gian kháng thể cho thấy sự cải thiện chức năng tế bào T hiệu ứng (tiết IFN-g) và tăng đáp ứng với xạ trị. Khi sử dụng anti-CCR2 nhằm giảm PMN-MDSC kết hợp với chất hoạt hóa STING và xạ trị có khả năng cải thiện đáng kể tỉ lệ kiểm soát khối u, cụ thể loại bỏ được 60% khối u cấy ghép so với tỷ lệ 40% khi điều trị anti-CCR2 và xạ trị đơn thuần. Những dữ liệu này cho thấy rằng các tế bào ức chế có nguồn gốc tuỷ có thể giữ vai trò chính trong cơ chế kháng xạ trị và cần được nghiên cứu thêm.
Trong ung thư tuyến tiền liệt, xạ trị làm gia tăng PMN-MDSCs và M2 TAM ức chế miễn dịch với sự gia tăng biểu hiện CSF1 phụ thuộc ABL1. Bằng cách kết hợp chất ức chế CSF1R với xạ trị, sự thâm nhiễm tế bào nguồn gốc tuỷ vào khối u đã được loại bỏ và việc kiểm soát khối u được cải thiện.69 Một con đường khác liên quan đến sự di chuyển MDSC do xạ trị liên quan đến việc điều chỉnh SDF-1a và có thể bị chặn bằng các chất ức chế CXCR4 để giảm thiểu việc huy động các tế bào dòng tuỷ vào mô u trong xạ trị.70 Ở một khía cạnh khác, thực nghiệm trên mô hình ung thư tuyến tiền liệt ở chuột cho thấy71 xạ trị đi kèm với sự gia tăng ban đầu số lượng M-MDSCs sau 2 ngày chiếu xạ, tuy nhiên sau đó lại giảm xuống thấp hơn so với số lượng M-MDSCs ở những mô u không được chiếu xạ trong 8-10 ngày, cùng với đó sự gia tăng tương ứng của chức năng tế bào T-CD8+ và CD4+ sau xạ trị. Bên cạnh đó, khi kháng thể kháng Gr-1 được sử dụng ngay sau xạ trị để làm giảm huy động các tế bào ức chế dòng tủy, đáng ngạc nhiên là tuy đạt được hiệu quả giảm số lượng tế bào ức chế, nhưng khả năng kiểm soát khối u không được cải thiện. Điều này có thể là do liệu pháp kết hợp trên đã dẫn đến sự gia tăng Tregs, do vậy cần thêm các nghiên cứu sâu hơn nhằm đánh giá khả năng kết hợp nhiều đích ức chế cùng lúc.
Mở rộng những nghiên cứu này trên bệnh nhân, một nghiên cứu cho thấy hai tuần sau khi xạ trị SBRT (8 Gy x 3 phân liều) với khối u tuyến tiền liệt, số lượng tế bào ức chế dòng tủy tại mô u tăng lên đáng kể so với tại mô tuyến tiền liệt không được chiếu xạ, điều này cho thấy sau xạ trị xu hướng thâm nhập vào mô u chuyển dịch từ tế bào lympho sang các tế bào dòng tuỷ.72Tổng hợp lại, những nghiên cứu này ủng hộ mạnh mẽ quan điểm rằng các quần thể ức chế dòng tủy có khả năng giảm hiệu quả miễn dịch kháng u được tạo ra trong xạ trị và cũng nhấn mạnh sẽ cần rất nhiều nghiên cứu bổ sung thêm về quần thể tế bào này. Đáng chú ý, những tiến bộ gần đây trong phân tích trình tự RNA chuỗi đơn (Obradovich A và cộng sự, Cell in revise) đã mô tả được sự đa dạng về kiểu hình và chức năng của các quần thể miễn dịch trong vi môi trường u.
Adenosine và con đường A2AR
Sau khi được giải phóng khỏi tế bào ung thư chết, ATP được chuyển hóa nhanh chóng thông qua hoạt động của 2 ectonuclease là CD39 chuyển ATP thành ADP và CD73 chuyển ADP thành AMP và adenosine tự do (Hình 2).73-75 Trong vi môi trường u, adenosine tự do liên kết với receptor A2A và A2B với tần suất thấp hơn – từ đó làm trung gian ức chế miễn dịch. Vai trò trên lâm sàng của con đường adenosine A2A được củng cố bởi dữ liệu cho thấy việc tăng cường bộc lộ CD39 và CD73 liên quan đến tiên lượng xấu trong nhiều bệnh ung thư.76 Ngoài ra, CD73 còn được bộc lộ ở mức độ cao trên các tế bào T bất hoạt và Tregs. Có 4 receptor adenosine đã biết: receptor adenosine 1 (A1R), receptor 2a (A2AR), receptor 2b (A2BR) và receptor 3 (A3R). Sự hoạt hóa A2AR hoặc A2BR trên đại thực bào làm giảm số lượng các chất trung gian tiền viêm (IL-12, TNF-a và NO) đồng thời thúc đẩy kiểu hình ức chế miễn dịch thông qua tăng các cytokine tiền u (Arg1, IL-10). Tín hiệu A2AR hạn chế việc tiết các cytokine hiệu ứng và chức năng gây độc tế bào của tế bào T.74,76,78 Nghiên cứu tiền lâm sàng gần đây đã chứng minh rằng xạ trị làm tăng nồng độ adenosine và sự biểu hiện của CD73 tại khối u. Đáng chú ý, đơn trị liệu anti-CD73 không có tác dụng kiểm soát khối u nhưng khi kết hợp với xạ trị, tỉ kiểm soát khối u tại chỗ và tại vị trí di căn đã được cải thiện.79 Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm liên quan cho thấy xạ trị làm tăng CD73 trên các tế bào khối u và sự phong tỏa CD73 kết hợp với xạ trị sẽ thúc đẩy sự xâm nhập và tăng sinh tế bào tua gai CD103+, qua đó cải thiện khả năng kiểm soát khối u và thời gian sống toàn bộ.80 Trong một mô hình khối u sinh miễn dịch kém không đáp ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát, chỉ khi kết hợp với anti-CTLA-4 thì chất ức chế CD73 mới cải thiện được khả năng kiểm soát khối u và gánh nặng bệnh di căn. Sự phức tạp của con đường adenosine/A2A cho phép có thể can thiệp ở nhiều bước từ con đường chuyển hóa đến liên kết receptor-chất gắn. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc kết hợp ức chế A2AR với xạ trị giúp cải thiện việc kiểm soát khối u.81 Trong các nghiên cứu này cũng ghi nhận sự suy giảm Tregs trong vi môi trường u, điều này phù hợp với biểu hiện của A2AR trên Treg (Hình 2). Tóm lại, những dữ liệu này cho thấy rằng con đường tín hiệu adenosine có thể là một con đường triển vọng để can thiệp vì sự ức chế của nó có thể ảnh hưởng tới nhiều quần thể ức chế miễn dịch khác trong vi môi trường u.
KẾT LUẬN
Các tác động sinh miễn dịch của xạ trị đã được ghi nhận nhiều trong các mô hình tiền lâm sàng và trong các nghiên cứu lâm sàng. Tuy nhiên khía cạnh ức chế miễn dịch của xạ trị ít được nghiên cứu hơn. Như đã trình bày ở trên, xạ trị làm tăng cả tần suất và chức năng của Treg, thúc đẩy bài tiết cytokine ức chế miễn dịch là TGF-ß và tham gia vào con đường adenosine/A2A. Trong khi các nghiên cứu lâm sàng quan trọng cho thấy anti-CTLA-4 có thể tăng cường tác dụng miễn dịch toàn thân của xạ trị, các nghiên cứu kết hợp với anti-PD-1 cho đến nay kết quả vẫn ít ấn tượng hơn mặc dù đã có những dữ liệu tích cực về hiệu quả anti-PD-L1 sau xạ trị trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (Nghiên cứu PACIFIC). Trong tương lai, cần có thêm nhiều kiến thức về các thành phần miễn dịch trong vi môi trường u sau xạ trị để xác định được các hướng nghiên cứu mới. Dữ liệu mới gần đây cho thấy vai trò của quần thể tế bào ức chế nguồn gốc dòng tủy và chỉ ra con đường adenosine A2A là một đích tác động tiềm năng nhằm tối đa hóa tác dụng sinh miễn dịch của xạ trị.
THAM KHẢO
1. Coley WB Ii: Contribution to the knowledge of sarcoma. Ann Surg 14:199-220, 1891
2. Jurin M, Suit HD: In vivo and in vitro studies of the influence of the immune status of c3hf-bu mice on the effectiveness of local irradiation of a methylcholanthrene-induced fibrosarcoma. Cancer Res 32:2201-2211, 1972
3. Sharabi AB, Nirschl CJ, Kochel CM, et al: Stereotactic radiation therapy augments antigen-specific pd-1-mediated antitumor immune responses via cross-presentation of tumor antigen. Cancer Immunol Res 3:345-355, 2015
4. Lee Y, Auh SL, Wang Y, et al: Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require cd8+ t cells: Changing strategies for cancer treatment. Blood 114:589-595, 2009
5. Demaria S, Kawashima N, Yang AM, et al: Immune-mediated inhibition of metastases after treatment with local radiation and ctla-4 blockade in a mouse model of breast cancer. Clin Cancer Res 11:728-734, 2005
6. Bucks CM, Norton JA, Boesteanu AC, et al: Chronic antigen stimulation alone is sufficient to drive cd8+ t cell exhaustion. J Immunol 182:6697-6708, 2009
7. Wherry EJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, et al: Viral persistence alters cd8 t-cell immunodominance and tissue distribution and results in distinct stages of functional impairment. J Virol 77:4911-4927, 2003
8. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, et al: Coregulation of cd8+ t cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol 10:29-37, 2009
9. Schietinger A, Philip M, Krisnawan VE, et al: Tumor-specific t cell dysfunction is a dynamic antigen-driven differentiation program initiated early during tumorigenesis. Immunity 45:389-401, 2016
10. Wherry EJ: T cell exhaustion. Nat Immunol 12:492-499, 2011
11. Blank CU, Haining WN, Held W, et al: Defining ‘t cell exhaustion. Nat Rev Immunol 19:665-674, 2019
12. Schietinger A, Greenberg PD: Tolerance and exhaustion: Defining mechanisms of t cell dysfunction. Trends Immunol 35:51-60, 2014
13. Brown MD, van der Most R, Vivian JB, et al: Loss of antigen cross-presentation after complete tumor resection is associated with the generation of protective tumor-specific cd8(+) t-cell immunity. Oncoimmunology 1:1084-1094, 2012
14. Han S, Asoyan A, Rabenstein H, et al: Role of antigen persistence and dose for cd4+ t-cell exhaustion and recovery. Proc Natl Acad Sci U S A 107:20453-20458, 2010
15. Mole RH: Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol 26:234-241, 1953
16. Abuodeh Y, Venkat P, Kim S: Systematic review of case reports on the abscopal effect. Curr Probl Cancer 40:25-37, 2016
17. Demaria S, Ng B, Devitt ML, et al: Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors (abscopal effect) is immune mediated. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:862-870, 2004
18. Hauser SH, Calorini L, Wazer DE, et al: Radiation-enhanced expression of major histocompatibility complex class i antigen h-2db in b16 melanoma cells. Cancer Res 53:1952-1955, 1993
19. Reits EA, Hodge JW, Herberts CA, et al: Radiation modulates the peptide repertoire, enhances mhc class i expression, and induces successful antitumor immunotherapy. J Exp Med 203:1259-1271, 2006
20. Garnett CT, Palena C, Chakraborty M, et al: Sublethal irradiation of human tumor cells modulates phenotype resulting in enhanced killing by cytotoxic t lymphocytes. Cancer Res 64:7985-7994, 2004
21. Morel A, Fernandez N, de La, Coste A, et al: Gamma-ray irradiation induces b7.1 costimulatory molecule neoexpression in various murine tumor cells. Cancer Immunol Immunother 46:277-282, 1998
22. O’Melia MJ, Rohner NA, Manspeaker MP, et al: Quality of cd8(+) t cell immunity evoked in lymph nodes is compartmentalized by route of antigen transport and functional in tumor context. Sci Adv 6, 2020
23. Marciscano AE, Ghasemzadeh A, Nirschl TR, et al: Elective nodal irradiation attenuates the combinatorial efficacy of stereotactic radiation therapy and immunotherapy. Clin Cancer Res 24:5058-5071, 2018
24. Burnette BC, Liang H, Lee Y, et al: The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res 71:2488-2496, 2011
25. Burdette DL, Vance RE: Sting and the innate immune response to nucleic acids in the cytosol. Nat Immunol 14:19-26, 2013
26. Deng L, Song J, Gao X, et al: Host adaptation of a bacterial toxin from the human pathogen salmonella typhi. Cell 159:1290-1299, 2014
27. Vanpouille-Box C, Alard A, Aryankalayil MJ, et al: DNA exonuclease trex1 regulates radiotherapy-induced tumour immunogenicity. Nat Commun 8:15618, 2017
28. Diamond JM, Vanpouille-Box C, Spada S, et al: Exosomes shuttle trex1-sensitive ifn-stimulatory dsdna from irradiated cancer cells to dcs. Cancer Immunol Res 6:910-920, 2018
29. Le Naour J, Zitvogel L, Galluzzi L, et al: Trial watch: Sting agonists in cancer therapy. Oncoimmunology 9, 2020:1777624
30. Wilson EB, Yamada DH, Elsaesser H, et al: Blockade of chronic type i interferon signaling to control persistent lcmv infection. Science
340:202-207, 2013
31. Teijaro JR, Ng C, Lee AM, et al: Persistent lcmv infection is controlled by blockade of type i interferon signaling. Science 340:207-211, 2013
32. Liang H, Deng L, Hou Y, et al: Host sting-dependent mdsc mobilization drives extrinsic radiation resistance. Nat Commun 8:1736, 2017
33. Bakhoum SF, Ngo B, Laughney AM, et al: Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nature 553:467-472, 2018
34. Kwon J, Bakhoum SF: The cytosolic DNA-sensing cgas-sting pathway in cancer. Cancer Discov 10:26-39, 2020
35. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, et al: Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nat Med 13:54-61, 2007
36. Golden EB, Frances D, Pellicciotta I, et al: Radiation fosters dose-dependent and chemotherapy-induced immunogenic cell death. Oncoimmunology 3:e28518, 2014
37. Elliott MR, Chekeni FB, Trampont PC, et al: Nucleotides released by apoptotic cells act as a find-me signal to promote phagocytic clearance. Nature 461:282-286, 2009
38. Ghiringhelli F, Apetoh L, Tesniere A, et al: Activation of the nlrp3 inflammasome in dendritic cells induces il-1beta-dependent adaptive immunity against tumors. Nat Med 15:1170-1178, 2009
39. Galluzzi L, Buque A, Kepp O, et al: Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol 17:97-111, 2017
40. Nie L, Cai SY, Shao JZ, et al: Toll-like receptors, associated biological roles, and signaling networks in non-mammals. Front Immunol
9:1523, 2018
41. Datta SK, Redecke V, Prilliman KR, et al: A subset of toll-like receptor ligands induces cross-presentation by bone marrow-derived dendritic cells. J Immunol 170:4102-4110, 2003
42. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al: Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy. Nat Med 13:1050-1059, 2007
43. Yanai H, Ban T, Wang Z, et al: Hmgb proteins function as universal sentinels for nucleic-acid-mediated innate immune responses. Nature 462:99-103, 2009
44. Yoshida S, Shime H, Takeda Y, et al: Toll-like receptor 3 signal augments radiation-induced tumor growth retardation in a murine model. Cancer Sci 109:956-965, 2018
45. Walshaw RC, Honeychurch J, Choudhury A, et al: Toll-like receptor agonists and radiation therapy combinations: An untapped opportunity to induce anticancer immunity and improve tumor control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 108:27-37, 2020
46. Hammerich L, Marron TU, Upadhyay R, et al: Systemic clinical tumor regressions and potentiation of pd1 blockade with in situ vaccination. Nat Med 25:814-824, 2019
47. Chambers CA, Krummel MF, Boitel B, et al: The role of ctla-4 in the regulation and initiation of t-cell responses. Immunol Rev 153:27-46, 1996
48. Ha D, Tanaka A, Kibayashi T, et al: Differential control of human treg and effector t cells in tumor immunity by fc-engineered anti-ctla-4 antibody. Proc Natl Acad Sci U S A 116:609-618, 2019
49. Formenti SC, Rudqvist NP, Golden E, et al: Radiotherapy induces responses of lung cancer to ctla-4 blockade. Nat Med 24:1845-1851, 2018
50. Rudqvist NP, Pilones KA, Lhuillier C, et al: Radiotherapy and ctla-4 blockade shape the tcr repertoire of tumor-infiltrating t cells. Cancer Immunol Res 6:139-150, 2018
51. LaFleur MW, Muroyama Y, Drake CG, et al: Inhibitors of the pd-1 pathway in tumor therapy. J Immunol 200:375-383, 2018
52. Zeng J, See AP, Phallen J, et al: Anti-pd-1 blockade and stereotactic radiation produce long-term survival in mice with intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86:343-349, 2013
53. Deng L, Liang H, Burnette B, et al: Irradiation and anti-pd-l1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest 124:687-695, 2014
54. Welsh J, Menon H, Chen D, et al: Pembrolizumab with or without radiation therapy for metastatic non-small cell lung cancer: A randomized phase i/ii trial. J Immunother Cancer 8, 2020
55. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al: Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage iii nsclc. N Engl J Med 379:2342-2350, 2018
56. Turk MJ, Guevara-Patino JA, Rizzuto GA, et al: Concomitant tumor immunity to a poorly immunogenic melanoma is prevented by regulatory t cells. J Exp Med 200:771-782, 2004
57. Kachikwu EL, Iwamoto KS, Liao YP, et al: Radiation enhances regulatory t cell representation. International journal of radiation oncology 81:1128-1135, 2011. biology, physics
58. Wirsdorfer F, Cappuccini F, Niazman M, et al: Thorax irradiation triggers a local and systemic accumulation of immunosuppressive cd4+ foxp3+ regulatory t cells. Radiation oncology 9:98, 2014
59. Sharabi AB, Nirschl CJ, Kochel CM, et al: Stereotactic radiation therapy augments antigen-specific pd-1 mediated anti-tumor immune responses via cross-presentation of tumor antigen. Cancer immunology research 2014
60. Bos PD, Plitas G, Rudra D, et al: Transient regulatory t cell ablation deters oncogene-driven breast cancer and enhances radiotherapy. The Journal of experimental medicine 210:2435-2466, 2013
61. Muroyama Y, Nirschl TR, Kochel CM, et al: Stereotactic radiotherapy increases functionally suppressive regulatory t cells in the tumor microenvironment. Cancer Immunol Res 5:992-1004, 2017
62. Batlle E, Massague J: Transforming growth factor-beta signaling in immunity and cancer. Immunity 50:924-940, 2019
63. Barcellos-Hoff MH, Derynck R, Tsang ML, et al: Transforming growth factor-beta activation in irradiated murine mammary gland. J Clin Invest 93:892-899, 1994
64. Vanpouille-Box C, Diamond JM, Pilones KA, et al: Tgfbeta is a master regulator of radiation therapy-induced antitumor immunity. Cancer Res 75:2232-2242, 2015
65. Formenti SC, Lee P, Adams S, et al: Focal irradiation and systemic tgfbeta blockade in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 24:2493-2504, 2018
66. Lind H, Gameiro SR, Jochems C, et al: Dual targeting of tgf-beta and pdl1 via a bifunctional anti-pd-l1/tgf-betarii agent: Status of preclinical and clinical advances. J Immunother Cancer 8, 2020
67. Kumar V, Patel S, Tcyganov E, et al: The nature of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. Trends Immunol 37:208-220, 2016
68. Crittenden MR, Cottam B, Savage T, et al: Expression of nf-kappab p50 in tumor stroma limits the control of tumors by radiation therapy. PloS One 7:e39295, 2012
69. Xu J, Escamilla J, Mok S, et al: Csf1r signaling blockade stanches tumorinfiltrating myeloid cells and improves the efficacy of radiotherapy in prostate cancer. Cancer Res 73:2782-2794, 2013
70. Kozin SV, Kamoun WS, Huang Y, et al: Recruitment of myeloid but not endothelial precursor cells facilitates tumor regrowth after local irradiation. Cancer Res 70:5679-5685, 2010
71. Lin L, Kane N, Kobayashi N, et al: High-dose per fraction radiotherapy induces both anti-tumor immunity and immunosuppressive responses in prostate tumors. Clin Cancer Res 2020
72. Nickols NG, Ganapathy E, Nguyen C, et al: The intraprostatic immune environment after stereotactic body radiotherapy is dominated by myeloid cells. Prostate Cancer Prostatic Dis 2020
73. Kojima S, Ohshima Y, Nakatsukasa H, et al: Role of atp as a key signaling molecule mediating radiation-induced biological effects. Dose Response 15, 2017:1559325817690638
74. Sek K, Molck C, Stewart GD, et al: Targeting adenosine receptor signaling in cancer immunotherapy. Int J Mol Sci 19, 2018
75. Ohta A, Gorelik E, Prasad SJ, et al: A2a adenosine receptor protects tumors from antitumor t cells. Proc Natl Acad Sci U S A 103:13132-13137, 2006
76. Vijayan D, Young A, Teng MWL, et al: Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nat Rev Cancer 17:709-724, 2017
77. Kalekar LA, Schmiel SE, Nandiwada SL, et al: Cd4(+) t cell anergy prevents autoimmunity and generates regulatory t cell precursors. Nat Immunol 17:304-314, 2016
78. Hasko G, Pacher P: Regulation of macrophage function by adenosine. Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:865-869, 2012
79. Tsukui H, Horie H, Koinuma K, et al: Cd73 blockade enhances the local and abscopal effects of radiotherapy in a murine rectal cancer model. BMC Cancer 20:411, 2020
80. Wennerberg E, Spada S, Rudqvist NP, et al: Cd73 blockade promotes dendritic cell infiltration of irradiated tumors and tumor rejection. Cancer Immunol Res 8:465-478, 2020
81. Huang J, Zhang D, Bai Y, et al: A2ar antagonism with dzd2269 augments antitumor efficacy of irradiation in murine model. J Cancer 11:3685-3692, 2020
