Nội dung chính
Tổng quan
Tài liệu này là tuyên bố đồng thuận đầu tiên của một nhóm chuyên gia quốc tế về các điểm cuối (Endpoints) nhằm đánh giá kết quả điều trị trong chiến lược bảo tồn cơ quan sau xạ trị hoặc hóa xạ trị ở bệnh nhân ung thư trực tràng. Mục tiêu chính là chuẩn hóa việc ghi nhận và báo cáo các điểm cuối trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như thực hành thường quy, qua đó cải thiện khả năng tổng hợp, so sánh và diễn giải kết quả điều trị giữa các trung tâm.
Đặt vấn đề
Trong bối cảnh chiến lược điều trị ung thư trực tràng ngày càng hướng tới cá thể hóa và giảm thiểu can thiệp phẫu thuật, bảo tồn cơ quan (organ preservation – OP) trở thành lựa chọn quan trọng đối với các trường hợp đạt đáp ứng lâm sàng hoàn toàn (cCR) hoặc gần hoàn toàn sau xạ trị (có hoặc không kèm hóa trị). Các phương án như quản lý không phẫu thuật (non-operative management – NOM) hay cắt rộng u tại chỗ (local excision – LE) có thể giúp tránh được phẫu thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME), bảo tồn chức năng hậu môn và cải thiện chất lượng sống (QoL).
Tuy nhiên, các báo cáo trong y văn hiện nay còn thiếu sự đồng nhất về định nghĩa điểm cuối, thời điểm đánh giá, cách thức theo dõi, đo lường chức năng và chất lượng sống. Điều này cản trở việc tổng hợp, so sánh các dữ liệu và chuẩn hoá thiết kế các thử nghiệm.
Phương pháp đồng thuận
Một nhóm chuyên gia quốc tế với kinh nghiệm sâu rộng trong quản lý bệnh nhân ung thư trực tràng, bao gồm các phương pháp bảo tồn cơ quan, đã được triệu tập. Nhóm này bao gồm các bác sĩ lâm sàng ung thư, bác sĩ xạ trị, bác sĩ nội khoa ung thư, bác sĩ phẫu thuật ung thư, nhà giải phẫu bệnh, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh chuyên về ung thư trực tràng và một nhà tin sinh học. Quá trình đồng thuận được thiết lập bằng phương pháp Delphi, thu thập ý kiến từ tất cả các chuyên gia thông qua các cuộc khảo sát trực tuyến. Ngưỡng đồng thuận được đặt ra là ≥70% đồng ý cho mỗi mục. Một tìm kiếm tài liệu toàn diện đã được thực hiện trên nhiều cơ sở dữ liệu điện tử (PubMed/MEDLINE, Web of Science, Cochrane Library, Google Scholar) để thu thập các bài báo và tóm tắt về các phương pháp bảo tồn cơ quan cho bệnh nhân ung thư trực tràng từ khi bắt đầu đến ngày 1 tháng 4 năm 2020. Tổng cộng 3.090 ấn phẩm đã được tìm thấy, trong đó 396 bản thảo được coi là có liên quan. Các chuyên gia đã xác định bảy vấn đề cần được chuẩn hóa:
- Định nghĩa các điểm cuối (phương pháp và tiêu chí xác định đáp ứng, danh pháp rõ ràng).
- Lựa chọn điểm cuối chính theo giai đoạn và thiết kế thử nghiệm.
- Thời điểm đánh giá đáp ứng khối u và xác định cCR.
- Các thuật toán ra quyết định dựa trên đáp ứng và việc sử dụng sinh thiết.
- Phương pháp theo dõi (lịch trình và thời gian).
- Các thăm dò chức năng hậu môn trực tràng, đặc biệt cụ thể cho bối cảnh bảo tồn cơ quan.
- Đánh giá chất lượng cuộc sống (QoL) và kết quả do bệnh nhân báo cáo (PROs).
Các Khuyến nghị Đồng thuận Chính
1. Tiêu chí và Định nghĩa các điểm cuối:
– Bảo tồn cơ quan: Trực tràng còn nguyên vẹn, không cần phẫu thuật TME, không tái phát tại chỗ – tại vùng trừ khi tổn thương tái phát có thể phẫu thuật cứu vãn bằng cắt rộng u tại chỗ đạt R0 và không có hậu môn nhân tạo/mở thông với mục đích bảo vệ hoặc do độc tính hay kết quả chức năng hậu môn kém.
– Đáp ứng lâm sàng hoàn toàn (cCR): Được xác định khi thoả mãn tất cả các tiêu chí sau:
- Thăm khám trực tràng bằng ngón tay (DRE) và nội soi trực tràng: Không sờ thấy khối u, không quan sát thấy mô u còn sót lại hoặc chỉ còn biến đổi tối thiểu của niêm mạc trực tràng như vết loét, vùng nhỏ niêm mạc biến đối màu sắc hoặc vết sẹo.
- MRI: Khối u giảm kích thước đáng kể, không thấy mô u còn sót lại, hoặc chỉ còn xơ hóa (tín hiệu hạn chế trên DWI), đôi khi kèm dày thành do phù nề, không có hạch bạch huyết đáng ngờ.
- Sinh thiết qua nội soi: Không bắt buộc, đặc biệt nếu các tiêu chí DRE, nội soi và MRI đều được đáp ứng.
– Đáp ứng gần hoàn toàn (ncCR): Có sự hiện diện của các bất thường nhỏ, bề mặt nhẵn, bờ đều có thể dưới dạng ổ loét, nốt sần, sẹo hoặc vùng biến đổi màu sắc niêm mạc (Hồng) được ghi nhận qua DRE và nội soi. Trên MRI, có sự thoái triển rõ rệt với xơ hóa nhưng có hình thái và tín hiệu bất thường, không đồng nhất, hoặc thoái triển của hạch bạch huyết không có đặc điểm ngấm thuốc ác tính nhưng kích thước >5mm. Sinh thiết là không bắt buộc để xác định ncCR.
– Tái phát tại chỗ – tại vùng (Locoregional regrowth): Phát hiện tổn thương u liên quan đến thành ruột, mạc treo trực tràng và/hoặc các cơ quan vùng chậu xảy ra sau cCR ban đầu và chiến lược theo dõi.
– Tái phát tại chỗ (Local regrowth): Phát hiện tổn thương u chỉ liên quan đến thành ruột xảy ra sau cCR ban đầu và chiến lược theo dõi.
– DFS được hiệu chỉnh cho chiến lược bảo tồn cơ quan (Organ preservation-adapted DFS): Khoảng thời gian từ khi phân ngẫu nhiên đến một trong các sự kiện: Không thể cắt bỏ khối u nguyên phát do bệnh tiến triển tại chỗ hoặc bệnh nhân không đủ điều kiện phẫu thuật; cắt bỏ khối u nguyên phát không triệt để (R2); tái phát tại chỗ – tại vùng sau cắt bỏ khối u nguyên phát R0/1; tái phát tại chỗ không thể cứu vãn (không thể phẫu thuật hoặc chỉ có thể phẫu thuật R2) ở bệnh nhân theo đuổi chiến lược quản lý không phẫu thuật (NOM); bệnh di căn xa trước, trong hoặc sau phẫu thuật/NOM; ung thư đại trực tràng nguyên phát thứ hai, ung thư nguyên phát khác, tử vong liên quan đến điều trị, tử vong do cùng loại ung thư, hoặc tử vong không liên quan đến ung thư. Nếu phẫu thuật cứu vãn cho tái phát tại chỗ được thực hiện với mục tiêu triệt căn (R0/1), nó không được tính là một sự kiện.
2. Lựa chọn điểm cuối chính
– Điểm cuối chính cần được lựa chọn dựa trên thiết kế và giai đoạn thử nghiệm.
- Các thử nghiệm pha I/II sớm: Tỷ lệ cCR nên được sử dụng làm điểm cuối chính để xác định các chiến lược tăng tỷ lệ cCR và cho phép NOM hoặc LE.
- Các thử nghiệm ngẫu nhiên pha II/III: Tỷ lệ bảo tồn cơ quan được đánh giá tại thời điểm 30-36 tháng sau khi bắt đầu điều trị nên là điểm cuối chính. Chức năng trực tràng, độc tính và chất lượng cuộc sống nên được xem xét là các điểm cuối phụ quan trọng hoặc đồng điểm cuối chính.
- Các thử nghiệm giai đoạn III: Nếu bảo tồn cơ quan được cho phép nhưng không phải là mục đích chính, DFS được hiệu chỉnh cho chiến lược bảo tồn cơ quan 3 năm nên được sử dụng làm điểm cuối chính.
3. Thời điểm xác định cCR:
Thời điểm đánh giá đáp ứng (Response Assessment – RA) và xác định cCR nên được lựa chọn theo thiết kế thử nghiệm và chiến lược điều trị.
- Xạ trị liệu trình ngắn (SCRT) hoặc hóa xạ trị (CRT) cho khối u giai đoạn sớm: Cách tiếp cận hai bước được khuyến nghị: đánh giá ban đầu ở tuần 12 từ khi bắt đầu điều trị, sau đó đánh giá lần hai ở tuần 16-20 đối với bệnh nhân ncCR.
- CRT theo sau bởi xạ trị áp sát (brachytherapy): cCR nên được xác định ở tuần 14 sau khi bắt đầu điều trị và lặp lại ở tuần 20-24 đối với bệnh nhân ncCR.
- Điều trị bổ trợ trước mổ toàn bộ (total neoadjuvant treatment – TNT) với CRT và hóa trị cảm ứng hoặc củng cố: cCR nên được xác định ở tuần 24 sau khi bắt đầu điều trị.
- TNT với SCRT hoặc CRT theo sau bởi hóa trị củng cố: cCR nên được xác định ở tuần 34-38 sau khi bắt đầu điều trị.
Thời điểm xác định cCR được tính từ khi bắt đầu điều trị.
4. Giá trị của sinh thiết trong đánh giá đáp ứng
Sinh thiết không cung cấp thêm dữ kiện bổ sung chẩn đoán giá trị, cùng với khả năng âm tính giả, do đó, không được khuyến nghị thực hiện thường quy đối với các trường hợp cCR hoặc ncCR.
Nếu sinh thiết được thực hiện trên bệnh nhân ncCR và cho kết quả âm tính, nên xem xét kéo dài thời gian chờ đợi và tái đánh giá sau 6-12 tuần, tùy thuộc vào phương pháp điều trị.
5. Quy trình và lịch trình theo dõi:
Theo dõi nên bao gồm xét nghiệm máu chỉ điểm u CEA, thăm trực tràng, nội soi trực tràng, MRI vùng chậu, và CT ngực và/hoặc bụng.
CEA huyết thanh: 3 tháng một lần trong 3 năm đầu, sau đó 6 tháng một lần trong các năm thứ 4-5.
Thăm trực tràng, nội soi, MRI: 3-4 tháng một lần trong 2 năm đầu, sau đó 6 tháng một lần trong năm thứ 3-5.
CT ngực và/hoặc bụng: 6-12 tháng một lần trong năm đầu, và hàng năm trong năm thứ 2-5.
Theo dõi sát sao trong 2-3 năm đầu là rất quan trọng khi tái phát tại chỗ thường xảy ra trong khoảng thời gian này.
6. Đo lường chức năng hậu môn – trực tràng
Thang điểm LARS (Low Anterior Resection Syndrome) do người bệnh ghi nhận và báo cáo được khuyến nghị là phương pháp tốt nhất hiện có để đo lường chức năng hậu môn trực tràng.
Cần phát triển một thang điểm mới chuyên biệt cho chiến lược bảo tồn cơ quan, có khả năng đo lường các khía cạnh chức năng khác như rối loạn chức năng tiết niệu và tình dục, ngoài rối loạn chức năng đại tiện.
7. Đánh giá chất lượng cuộc sống (QoL) và các kết quả được người bệnh báo cáo (PRO)
Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống cốt lõi của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC QLQ-C30) là phương pháp đánh giá QoL tiêu chuẩn và nên được sử dụng.
Năm thang điểm QoL và chức năng chính đã được đồng thuận: QoL tổng thể, chức năng thể chất, chức năng vai trò, chức năng xã hội và chức năng cảm xúc.
Mười hạng mục độc tính có triệu chứng quan trọng nhất để đánh giá là: Đại tiện gấp, đại tiện không tự chủ, tần suất đại tiện, tiêu chảy, mót rặn, phụ thuộc vào nhà vệ sinh, đại tiện ban đêm, tiểu gấp, bất lực và đau.
Nên phát triển một thang đo PRO mới, được xác nhận chuyên biệt cho bệnh nhân được điều trị bằng chiến lược bảo tồn cơ quan.
Độc tính, QoL và chức năng hậu môn trực tràng nên được đánh giá tại thời điểm ban đầu, 3 tháng, 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng và 60 tháng sau quyết định NOM hoặc LE.
Kết luận
Đây là tuyên bố đồng thuận quốc tế đầu tiên cung cấp các khuyến nghị toàn diện và chặt chẽ về các điểm cuối chính cần được đánh giá và báo cáo trong cả thử nghiệm và thực hành lâm sàng cho bệnh nhân ung thư trực tràng đủ điều kiện bảo tồn cơ quan. Việc triển khai các khuyến nghị này sẽ thúc đẩy sự thống nhất trong ghi nhận và báo cáo dữ liệu, cải thiện việc giải thích và so sánh kết quả của các thử nghiệm mới, và chuẩn hóa thực hành lâm sàng thường quy.
