Giả thuyết Knudson , còn được gọi là giả thuyết hai cú đánh (double-hit), là giả thuyết cho rằng hầu hết các gen ức chế khối u đều yêu cầu cả hai alen phải bị bất hoạt, thông qua đột biến hoặc thông qua sự im lặng biểu sinh, để gây ra sự thay đổi kiểu hình. Giả thuyết này lần đầu tiên được Alfred G. Knudson xây dựng vào năm 1971 và gián tiếp dẫn đến việc xác định các gen ức chế khối u. Ông đã giành được giải thưởng nghiên cứu y học lâm sàng Albert Lasker năm 1998 cho công trình này.
Knudson đã thực hiện một phân tích thống kê về các trường hợp u nguyên bào võng mạc (Rhetinoblastoma), một khối u võng mạc xảy ra cả dưới dạng bệnh di truyền và lẻ tẻ. Ông lưu ý rằng u nguyên bào võng mạc di truyền xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn so với các trường hợp lẻ tẻ. Ngoài ra, trẻ em mắc u nguyên bào võng mạc di truyền thường phát triển khối u ở cả hai mắt, cho thấy một khuynh hướng tiềm ẩn.
Ông cho rằng cần phải có hai “cú đánh” vào DNA để gây ra ung thư. Ở trẻ em mắc bệnh u nguyên bào võng mạc di truyền, đột biến đầu tiên trong gen sau này được xác định là gen RB1, được di truyền, đột biến thứ hai là mắc phải. Ở bệnh u nguyên bào võng mạc không di truyền, thay vào đó, phải có hai đột biến hoặc “cú đánh” xảy ra trước khi khối u có thể phát triển, giải thích cho sự khởi phát muộn hơn.
Sau đó, người ta phát hiện ra rằng quá trình gây ung thư (sự phát triển của ung thư) phụ thuộc vào cả đột biến của các gen tiền ung thư (gen kích thích sự tăng sinh tế bào) và vào quá trình bất hoạt các gen ức chế khối u, là các gen kiểm soát sự tăng sinh. Tuy nhiên, giả thuyết của Knudson đề cập cụ thể đến tính dị hợp tử của các gen ức chế khối u. Cần phải bất hoạt cả hai alen, vì thường chỉ cần một gen ức chế khối u có chức năng là đủ. Một số gen ức chế khối u được phát hiện là “phụ thuộc vào liều lượng” nên việc ức chế một bản sao của gen (thông qua sửa đổi di truyền hoặc biểu sinh) có thể thúc đẩy kiểu hình ác tính, được gọi là thiếu hụt đơn bội.
BS. TRẦN KIẾN BÌNH
