Hạn chế của Hướng dẫn REDISCOVER 2024 đối với quản lý ung thư tụy giái đoạn ranh giới phẫu thuật hoặc tiến triển tại chỗ

Mức độ bằng chứng thấp và khuyến cáo dựa trên ý kiến chuyên gia

Hướng dẫn REDISCOVER năm 2024 là bộ hướng dẫn quốc tế đầu tiên tập trung vào ung thư tuyến tụy giai đoạn giáp biên có thể phẫu thuật (borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma, BR-PDAC) và tiến triển tại chỗ (locally advanced PDAC, LA-PDAC). Đây là bước tiến khi lần đầu tiên đưa ra các khuyến nghị phẫu thuật cho BR-PDAC và LA-PDAC, nhấn mạnh sinh học khối u (đáp ứng điều trị, mức marker) hơn là yếu tố giải phẫu trong quyết định phẫu thuật. Tuy nhiên, do thiếu các nghiên cứu mạnh, bộ hướng dẫn này tồn tại nhiều hạn chế về bằng chứng. Mức độ bằng chứng (Level of Evidence – LoE) cho các khuyến nghị hầu hết ở mức thấp, đồng nghĩa với việc dữ liệu hỗ trợ còn yếu (chủ yếu từ nghiên cứu hồi cứu hoặc ý kiến chuyên gia). Thật vậy, có tới 85% các câu hỏi lâm sàng được đưa ra trong hội nghị đã chỉ có bằng chứng mức thấplink.springer.com. Hệ quả là mức độ khuyến cáo (Strength of Recommendation – SoR) của các khuyến nghị này phần lớn chỉ dựa trên đồng thuận chuyên gia hoặc khuyến cáo yếu, thay vì khuyến cáo mạnh dựa trên bằng chứng chất lượng cao. Cụ thể, trong tổng số 34 khuyến nghị được thông qua, có 22 khuyến nghị được xếp loại dựa trên ý kiến chuyên gia, 10 khuyến nghị mức yếu, và chỉ 2 khuyến nghị mức mạnhlink.springer.com. Điều này cho thấy đa số hướng dẫn được đưa ra chủ yếu dựa vào kinh nghiệm và đồng thuận trong giới chuyên môn, phản ánh sự thiếu hụt dữ liệu nghiên cứu vững chắc trong lĩnh vực này.

Việc phần lớn khuyến cáo phải dựa trên ý kiến chuyên gia nhấn mạnh một thực tế rằng bằng chứng khoa học hiện có chưa đủ mạnh để hỗ trợ các quyết định điều trị tối ưu cho BR-PDAC và LA-PDAC. Ngay trong bài báo cáo về hướng dẫn REDISCOVER, các tác giả cũng thừa nhận tính hạn chế của bằng chứng hiện tại và kêu gọi cần sớm có những nghiên cứu chất lượng cao để củng cố căn cứ cho các khuyến nghịlink.springer.com. Do đó, bên cạnh việc đưa ra thuật toán điều trị thực hành, hướng dẫn REDISCOVER 2024 đã chỉ ra nhiều vấn đề chưa có lời giải và đề xuất các hướng nghiên cứu cấp thiết trong tương lai nhằm lấp đầy khoảng trống bằng chứng.

Những câu hỏi chưa được giải đáp và hướng nghiên cứu tương lai

Bài đánh giá “REDISCOVER guidelines for BR-PDAC and LA-PDAC: management algorithm, unanswered questions, and future perspectives” (Updates in Surgery, 2024) đã liệt kê rõ những vấn đề chưa có câu trả lời trong điều trị BR-PDAC và LA-PDAC, đồng thời gợi ý các hướng nghiên cứu cần ưu tiên trong tương lailink.springer.com. Dưới đây là các lĩnh vực chính được nêu ra, kèm mô tả ngắn gọn về tầm quan trọng của chúng và lý do vì sao hiện vẫn chưa có đáp án rõ ràng:

1. Phẫu thuật cắt và tái tạo động mạch mạc treo tràng trên (SMA): Việc cắt bỏ và tái tạo SMA (pancreatectomy with SMA resection) có thể mở rộng khả năng phẫu thuật triệt để cho những khối u xâm lấn động mạch lớn. Tuy nhiên, đây là một phẫu thuật cực kỳ phức tạp với nguy cơ biến chứng và tử vong cao. Trong hội nghị REDISCOVER, đề xuất khuyến cáo phẫu thuật cắt SMA không đạt đủ đồng thuận (chỉ 72% ủng hộ) nên đã không được đưa vào hướng dẫnlink.springer.com. Mối lo ngại chính của các chuyên gia là mức độ khó kỹ thuật rất cao khi cắt nối SMA, dẫn đến tỷ lệ biến chứng và tử vong sau mổ đáng kểlink.springer.com. Hiện nay, một số trung tâm tuyến tụy lớn trên thế giới đã bắt đầu thực hiện cắt SMA ở các trường hợp chọn lọc và báo cáo kết quả khả quan hơn trước. Tuy vậy, chưa có dữ liệu nghiên cứu đủ mạnh để khẳng định lợi ích rõ ràng về sống còn. Do đó, cần nghiên cứu thêm (qua đăng ký quốc tế hoặc thử nghiệm lâm sàng) nhằm xác định liệu mở rộng chỉ định phẫu thuật sang SMA có cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân LA-PDAC hay không.
2. Bệnh nhân LA-PDAC đủ điều kiện phẫu thuật nhưng không thể hoá trị đa tác nhân trước mổ: Liệu pháp chuẩn cho BR/LA-PDAC thường bao gồm hóa trị nhiều tác nhân (ví dụ FOLFIRINOX) trước phẫu thuật để kiểm soát vi di căn và thu nhỏ u. Tuy nhiên, trong thực tế, không phải tất cả bệnh nhân đều có thể dung nạp phác đồ hóa trị mạnh. Nhiều bệnh nhân lớn tuổi hoặc thể trạng kém không hoàn thành được liệu trình FOLFIRINOX do độc tính nặnglink.springer.comlink.springer.com. Câu hỏi đặt ra là: nếu bệnh nhân LA-PDAC còn khỏe để phẫu thuật nhưng không thể nhận hóa trị đa tác nhân, có nên mổ hay không?. Hướng dẫn REDISCOVER ghi nhận ở nhóm BR-PDAC, nếu không thể hóa trị đủ liều thì phẫu thuật ngay có thể cải thiện sống sót. Tuy nhiên, đối với LA-PDAC, chưa có bằng chứng để khuyến cáo phẫu thuật khi không thể hóa trị đa mô thức, bởi hiệu quả onco-logistic chưa rõ rànglink.springer.com. Trong những trường hợp này, khuyến cáo hiện tại là cố gắng tối ưu hóa hóa trị tân bổ trợ, và nếu bệnh nhân không thể nhận FOLFIRINOX đầy đủ thì việc mổ khi chưa được thu nhỏ u có thể không đem lại lợi ích ung thư học rõ. Do thiếu dữ liệu so sánh trực tiếp, cần nghiên cứu thêm (ví dụ thử nghiệm ngẫu nhiên hoặc phân tích hồi cứu đa trung tâm) để xác định chiến lược tối ưu cho nhóm bệnh nhân đặc biệt này.
3. Bệnh nhân LA-PDAC có CA 19-9 vẫn cao sau điều trị tân bổ trợ: Marker CA 19-9 phản ánh sinh học khối u và đáp ứng điều trị ở ung thư tụy. Thông thường, giảm mạnh hoặc bình thường hóa CA 19-9 sau hóa trị liệu tương quan với tiên lượng tốt hơn, còn CA 19-9 duy trì cao gợi ý còn bệnh tích hoạt động hoặc vi di căn tiềm ẩnlink.springer.comlink.springer.com. Khoảng 10% bệnh nhân không giảm được CA 19-9 sau liệu trình hóa trị tân bổ trợlink.springer.com. Với những trường hợp sau hóa trị mà CA 19-9 vẫn cao hoặc tăng, bác sĩ lâm sàng đối mặt tình huống tiến thoái lưỡng nan: nếu mổ, có rủi ro bệnh đã di căn vi thể; nếu không mổ, bỏ lỡ cơ hội kiểm soát u tại chỗ. Theo hướng dẫn ung bướu, giải pháp thường là xạ trị bổ trợ cho các trường hợp này thay vì phẫu thuật ngay. Hướng dẫn REDISCOVER 2024 đã khuyến cáo mổ cho nhóm BR-PDAC ngay cả khi CA 19-9 không giảm, nhưng không khuyến cáo mổ ở nhóm LA-PDAC tương tự (chỉ điều trị hóa-xạ)link.springer.com. Lý do chủ yếu là ở LA-PDAC, phẫu thuật khó hơn đáng kể; khi marker sinh học không thuận lợi thì nguy cơ thất bại cao, nên các chuyên gia dè dặt hơn so với BR-PDAClink.springer.com. Sự khác biệt này cho thấy định nghĩa giai đoạn LA-PDAC hiện tại (dựa trên giải phẫu) có thể chưa phản ánh đúng đặc điểm sinh học của khối u giống BR-PDAC. Do đó, cần nghiên cứu để xác định chiến lược tối ưu cho bệnh nhân LA-PDAC có CA 19-9 cao sau điều trị ban đầu: liệu có tiêu chí nào nhận diện được bệnh nhân vẫn có lợi từ phẫu thuật, hay nên chuyển hướng điều trị khác (như xạ trị, liệu pháp toàn thân thêm)? Trả lời được câu hỏi này sẽ giúp cá thể hóa điều trị tốt hơn dựa trên marker sinh học.
4. Số chu kỳ hóa trị tân bổ trợ tối ưu trước phẫu thuật: Hiện chưa có sự thống nhất về thời lượng hóa trị trước mổ bao lâu là tốt nhất. Các hướng dẫn khác nhau đưa ra khuyến cáo không đồng nhất: ví dụ, NCCN 2024 khuyến cáo tối thiểu 4–6 chu kỳ FOLFIRINOX (hoặc phác đồ tương đương) trước khi mổ, trong khi ESMO 2023 không quy định số chu kỳ cụ thểlink.springer.com. Một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II sử dụng tới 8 chu kỳ hóa trị cho thấy cải thiện kiểm soát u tại chỗ so với phác đồ ngắn hơn kết hợp xạ trịlink.springer.com. Ngược lại, phân tích gộp gần đây cho thấy số chu kỳ FOLFIRINOX nhiều hơn không làm tăng tỷ lệ phẫu thuật thành công hay tỷ lệ R0, và cũng không kéo dài thêm thời gian sống tổng thể một cách có ý nghĩalink.springer.com. Việc hóa trị quá dài có nguy cơ tăng độc tính, làm bệnh nhân suy kiệt hoặc tiến triển trong khi chờ mổ; nhưng hóa trị quá ngắn có thể chưa đủ kiểm soát vi di căn xa. Vì vậy, câu hỏi về số chu kỳ hóa trị tối ưu vẫn bỏ ngỏ. Cần có những nghiên cứu đối chứng trực tiếp (ví dụ thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh 4 vs 8 chu kỳ) để xác định mốc hóa trị trước mổ cân bằng giữa lợi ích diệt u và rủi ro cho bệnh nhân.
5. Hiệu quả của hóa xạ trị ban đầu so với hóa trị đơn thuần ở LA-PDAC: Đối với ung thư tụy tiến triển tại chỗ, hóa trị toàn thân thường được ưu tiên trước tiên nhằm kiểm soát bệnh hệ thống và thu nhỏ u. Vai trò của xạ trị bổ sung (hóa-xạ trị đồng thời hoặc nối tiếp) vẫn đang tranh luận. Về lý thuyết, hóa-xạ trị giúp kiểm soát tốt hơn u tại chỗ, có thể tăng tỷ lệ thu nhỏ đủ để mổ hoặc giảm tái phát tại chỗ. Tuy nhiên, bằng chứng hiện tại chưa ủng hộ rõ ràng lợi ích sống thêm của việc thêm xạ trị. Phân tích tổng hợp 5 thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy hóa-xạ trị không cải thiện sống còn tổng thể so với hóa trị đơn thuần, trong khi lại tăng độc tính độ 3–4 đáng kể cho bệnh nhânlink.springer.com. Một số bệnh nhân LA-PDAC sau hóa trị ban đầu được xạ trị củng cố (consolidation radiotherapy) trước khi xem xét phẫu thuật; một tỷ lệ nhỏ trong số này có thể phẫu thuật thành công, nhưng phẫu thuật sau xạ trị thường phức tạp hơn do mô xơ hóa hậu xạlink.springer.com. Hiện tại, lựa chọn phác đồ hóa trị hay hóa-xạ trị cho LA-PDAC tùy thuộc nhiều vào quan điểm từng trung tâm hơn là dựa trên chứng cứ chắc chắnlink.springer.com. Do vậy, cần nghiên cứu sâu hơn – đặc biệt là các thử nghiệm ngẫu nhiên – để xác định phác đồ tối ưu cho LA-PDAC: trường hợp nào thực sự cần xạ trị bổ sung, liều lượng và kỹ thuật xạ trị ra sao để cân bằng lợi ích kiểm soát tại chỗ với tác dụng phụ, nhằm cải thiện kết cục cho người bệnh.
6. Thời điểm phẫu thuật tối ưu sau điều trị hóa trị/hóa-xạ ban đầu: Đối với bệnh nhân BR/LA-PDAC đã nhận liệu trình điều trị ban đầu (tân bổ trợ), khoảng thời gian chờ trước khi phẫu thuật là một biến số đáng chú ý. Mổ quá sớm có thể khi khối u chưa kịp đáp ứng tối đa với trị liệu, nhưng mổ quá trễ có nguy cơ u tiến triển trở lại hoặc bệnh nhân suy giảm thể trạng. Hiện chưa có đồng thuận về thời điểm lý tưởng để tiến hành phẫu thuật sau khi kết thúc hóa trị hoặc hóa xạ. Một nghiên cứu gợi ý rằng kéo dài khoảng thời gian giữa việc hoàn tất hóa-xạ trị và phẫu thuật lên tới 20 tuần (tiếp tục hóa trị trong thời gian chờ) có liên quan đến tăng đáp ứng bệnh lý và kéo dài thời gian sống thêm trung vịlink.springer.com. Tuy nhiên, bằng chứng chưa đủ thuyết phục và xu hướng này chưa được nhất trí rộng rãi. Hướng dẫn REDISCOVER do thiếu dữ liệu nên chưa đưa ra khuyến cáo cụ thể về thời gian chờ mổ tối ưu. Việc xác định mốc thời gian phẫu thuật phù hợp (ví dụ 4-6 tuần so với 8-12 tuần sau điều trị) hiện là mục tiêu nghiên cứu quan trọnglink.springer.com. Các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai nên tập trung làm rõ liệu chờ thêm vài tuần (để đánh giá đáp ứng hoặc tiếp tục hóa trị) có cải thiện kết quả so với mổ ngay khi kết thúc liệu trình tân bổ trợ hay không.
7. Vai trò của các phương pháp triệt đốt khối u (ablation): Bên cạnh phẫu thuật và xạ trị, nhiều kỹ thuật triệt tiêu khối u tại chỗ (ablation) đã và đang được nghiên cứu cho ung thư tụy, nhất là ở nhóm LA-PDAC không cắt được. Các phương pháp ablation bao gồm không nhiệt (như triệt đốt bằng điện không hồi phục IRE, xạ trị định vị thân, quang động học, cấy brachytherapy) và nhiệt (như sóng siêu âm hội tụ cường độ cao, áp lạnh, đốt điện cao tần RFA, vi sóng, laser)link.springer.com. Trong đó, IRE nổi lên như một kỹ thuật tiềm năng giúp tiêu diệt u ở vị trí nguy hiểm gần mạch máu. Tuy nhiên, cho đến nay tất cả các phương thức ablation này vẫn được xem là thử nghiệm, chưa có vai trò rõ ràng trong phác đồ chuẩn điều trị BR-PDAC hoặc LA-PDAClink.springer.com. Lý do là chưa có bằng chứng thuyết phục cho thấy ablation cải thiện sống thêm so với điều trị chuẩn, và đa phần dữ liệu mới dừng ở loạt ca hoặc nghiên cứu nhỏ lẻ. Dẫu vậy, ablation có thể mang lại lợi ích kiểm soát tại chỗ hoặc giảm triệu chứng đau cho những bệnh nhân không thể phẫu thuật, nên vẫn được quan tâm nghiên cứu. Việc đánh giá vai trò cụ thể của ablation (ví dụ dùng IRE kết hợp hóa trị cho u không mổ được) thông qua các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng là cần thiết. Nếu một kỹ thuật ablation chứng minh được cải thiện thời gian sống hoặc chất lượng sống, nó có thể được tích hợp vào hướng dẫn tương lai cho nhóm LA-PDAC không phẫu thuật được.
8. Xử trí bệnh nhân LA-PDAC có di căn giới hạn (oligometastasis): Đa số bệnh nhân ung thư tụy khi đã có di căn xa (dù chỉ 1-2 ổ) đều được coi là bệnh toàn thân và thường không có chỉ định phẫu thuật. Tuy nhiên, khái niệm “oligometastasis” gần đây nổi lên trong ung thư học, chỉ tình trạng bệnh nhân có rất ít ổ di căn giới hạn về số lượng và vị trí, có thể vẫn hưởng lợi từ các biện pháp điều trị tại chỗ tích cực. Trong một số ung thư khác (như đại trực tràng di căn gan số lượng ít, ung thư phổi di căn tuyến thượng thận đơn độc…), điều trị tích cực các ổ di căn có thể kéo dài sống thêm đáng kể. Đối với ung thư tụy, chưa có định nghĩa thống nhất thế nào là “ít di căn” và bao nhiêu ổ di căn được xem là oligometastaticlink.springer.com. Phần lớn các di căn do PDAC gây ra tập trung ở gan, phúc mạc hoặc phổilink.springer.com. Một số báo cáo gợi ý di căn phổi đơn độc ở ung thư tụy có thể có hành vi sinh học ít ác tính hơn, và việc phẫu thuật cắt u tụy kèm cắt di căn phổi đã được thực hiện ở một số bệnh nhân chọn lọclink.springer.com. Tương tự, ở những bệnh nhân có 1-2 di căn gan và đáp ứng hóa trị tốt trong 8–9 tháng, một số trung tâm đã mạnh dạn phẫu thuật cả tụy và cắt di căn gan đồng thời cho bệnh nhân chọn lọclink.springer.com. Tuy vậy, đối với LA-PDAC có di căn giới hạn, lĩnh vực này hầu như chưa được khai thác vì lo ngại phẫu thuật quá phức tạp và rủi ro cao trên nền bệnh đã di cănlink.springer.com. Hơn nữa, việc phân biệt di căn xuất hiện từ đầu với di căn mới phát sinh trong quá trình điều trị cũng gây khó khăn cho việc đánh giá tiên lượng. Hiện nay, chưa có hướng dẫn chuẩn cho tình huống LA-PDAC có oligometastasis; đa phần vẫn xem đây là bệnh giai đoạn IV và điều trị nội khoa. Nhu cầu nghiên cứu trong tương lai là phải xác định rõ định nghĩa “oligometastasis” ở PDAC, làm rõ ý nghĩa tiên lượng của tình huống này, và đánh giá xem can thiệp tích cực (phẫu thuật/tại chỗ) có cải thiện kết cục so với chỉ hóa trị hay khônglink.springer.com. Những nghiên cứu đó sẽ giúp trả lời liệu một nhóm nhỏ bệnh nhân LA-PDAC có di căn hạn chế có thể được hướng đến điều trị triệt căn hay không, thay vì mặc định chỉ điều trị giảm nhẹ như quan điểm truyền thống.

Kết luận: Hướng dẫn REDISCOVER 2024 đã mở ra một cách tiếp cận mới cho ung thư tụy giai đoạn giới hạn và tiến triển tại chỗ, nhấn mạnh yếu tố sinh học khối u. Tuy nhiên, phần lớn các khuyến cáo trong hướng dẫn này có LoE thấp và phải dựa vào SoR yếu hoặc ý kiến chuyên gia do thiếu bằng chứng nghiên cứu mạnh mẽlink.springer.com. Điều đó đòi hỏi giới y học cần khẩn trương thực hiện các nghiên cứu ở những lĩnh vực chưa có lời giải nêu trên. Việc trả lời được các câu hỏi này bằng dữ liệu khoa học vững chắc sẽ cho phép cập nhật và hoàn thiện các hướng dẫn điều trị trong tương lai, đồng thời nâng cao hiệu quả chăm sóc cho bệnh nhân ung thư tụy BR-PDAC và LA-PDAC.

Tài liệu tham khảo

1. Boggi U, Kauffmann E, Napoli N, et al. REDISCOVER International Guidelines on the Perioperative Care of Surgical Patients With Borderline-Resectable and Locally Advanced Pancreatic Cancer. Ann Surg. 2024;280(1):56–65. doi:10.1097/SLA.0000000000006248
2. Katz MH, Shi Q, Ahmad SA, et al. Preoperative Modified FOLFIRINOX Treatment Followed by Capecitabine-Based Chemoradiation for Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Alliance Trial A021101. JAMA Surg. 2016;151(8):e161137.
3. Neoptolemos JP, Ghaneh P, Halloran CM. REDISCOVER guidelines for borderline-resectable and locally advanced pancreatic cancer: management algorithm, unanswered questions, and future perspectives. Updates in Surgery. 2024. doi:10.1007/s13304-024-01860-0
4. Versteijne E, Suker M, Groothuis K, et al. Preoperative Radiochemotherapy versus Immediate Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer (PREOPANC): a Randomised Phase III Trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):923–934.
5. Hackert T, Sachsenmaier M, Hinz U, et al. Locally Advanced Pancreatic Cancer: Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Results in Resectability in 60% of the Patients. Ann Surg. 2016;264(3):457–463.
6. Kleeff J, Korc M, Apte M, et al. Pancreatic cancer. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16022.
7. He J, Blair AB, Groot VP, et al. Is a Clinical Definition of Borderline Resectable Pancreatic Cancer Possible? J Clin Oncol. 2021;39(30):3336–3346.
8. Michelakos T, Pergolini I, Castillo CF, et al. Predictors of Resectability and Survival in Patients With Borderline and Locally Advanced Pancreatic Cancer. Ann Surg. 2019;269(4):733–740.
9. Dholakia AS, Hacker-Prietz A, Wild AT, et al. Correlation Between Serum CA19-9 Levels and Radiographic Response in Patients Receiving Neoadjuvant Chemotherapy for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95(1):E60.
10. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. NCCN Guidelines Insights: Pancreatic Adenocarcinoma, Version 1.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(4):403–416.
11. National Cancer Institute (NCI). Pancreatic Cancer Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. https://www.cancer.gov/types/pancreatic/hp/pancreatic-treatment-pdq