Sự ra đời của liệu pháp kháng HER-2 đã cải thiện đáng kể kết quả ở những bệnh nhân (BN) ung thư vú (UTV) có HER-2 dương tính (HER2+) và hiện là phương pháp điều trị “xương sống”. Nhiều thử nghiệm đã chứng minh rằng Trastuzumab làm cải thiện DFS và OS.
Nhóm nghiên cứu thử nghiệm HERA đã được tiến hành để trả lời câu hỏi có liên quan đến thời gian tối ưu của Trastuzumab. Bệnh nhân được chỉ định theo dõi hoặc dùng Trastuzumab trong 1 hay 2 năm. Bệnh nhân được sử dụng nhiều phác đồ hoá trị tân hỗ trợ hoặc hỗ trợ tiêu chuẩn và có di căn hạch hay không di căn hạch nhưng nguy cơ cao. Cập nhật gần đây bao gồm dữ liệu hoàn thiện từ những bệnh nhân được điều trị Trastuzumab trong 2 năm. So sánh Trastuzumab trong 1 năm với theo dõi cho thấy HR là 0,76 (95% CI: 0,67 – 0,86; P < 0,0001) đối với DFS và 0,76 (95% CI: 0,65 – 0,88; P = 0,0005) đối với OS. Không có sự khác biệt đáng kể nào về DFS hoặc OS được ghi nhận giữa hai nhóm 1 năm và 2 năm [1].
Thử nghiệm PHARE và thử nghiệm PERSEPHONE cũng cố gắng trả lời cho câu hỏi thời gian thích hợp của Trastuzumab bằng cách so sánh điều trị hỗ trợ 6 tháng với 12 tháng. Sau khoảng thời gian theo dõi trung vị là 42,5 tháng trong thử nghiệm PHARE, tỉ lệ DFS 2 năm là 93,8% ở nhóm 12 tháng so với 91,1% ở nhóm 6 tháng, với HR là 1,28 (95% CI: 1,05 – 1,56) [2]. Trong thử nghiệm PERSEPHONE, DFS khi sử dụng Trastuzumab hỗ trợ 6 tháng không thua kém so với 12 tháng (HR là 1,07; 95% CI: 0,93 – 1,24) [3]. Hiện tại, điều trị Trastuzumab trong 1 năm vẫn là phương pháp chăm sóc tiêu chuẩn.
Những BN UTV dương tính với thụ thể nội tiết và HER2+ cũng nên được điều trị liệu pháp nội tiết hỗ trợ.
LIỆU PHÁP HỖ TRỢ
Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hoá có ái lực cao nhận biết được thụ thể HER2/neu và là một liệu pháp nhắm mục tiêu vào những khối u có biểu hiện quá mức thụ thể yếu tố tăng trưởng này. Trastuzumab đã được đánh giá rộng rãi trong bối cảnh di căn có biểu hiện quá mức HER2/neu và đã được chứng minh là có hiệu quả khi dùng đơn lẻ cả trước và sau hoá trị cũng như kết hợp với nhiều tác nhân. Một tác dụng phụ đáng chú ý là tỉ lệ cao độc tính trên tim, đặc biệt khi Trastuzumab phối hợp với hoá trị dựa trên Anthracycline. Điều này một phần là do các độc tính chồng chéo và thời gian bán huỷ kéo dài của Trastuzumab (lên tới 32 ngày). Độc tính này hiếm khi xảy ra trên những bệnh nhân không có tiền sử bệnh tim hoặc không tiếp xúc với hoá trị trước đó hay đồng thời, đặc biệt là Anthracycline.
Các thử nghiệm NSABP B-31 và NCCTG N9831 đã phân ngẫu nhiên các bệnh nhân nhận AC kết hợp với Paclitaxel cùng với việc bổ sung Trastuzumab so với giả dược. Phân tích chung của các thử nghiệm này cho thấy sự khác biệt tuyệt đối về DFS là 12% tại thời điểm 3 năm và giảm 33% nguy cơ tử vong (P = 0,015) [4]. Một phân tích cập nhật với thời gian trung vị là 8,4 năm trong nghiên cứu cho thấy sự cải thiện OS tương đối là 37% (95% CI: 0,54 – 0,73; P < 0,001) và gia tăng OS 10 năm từ 75,2% lên 84% [5].
Thử nghiệm BCIRG 006 được thiết kế để đánh giá tính hiệu quả và độ an toàn của Docetaxel và Carboplatin cộng với 52 tuần Trastuzumab (TCH). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm AC liều chuẩn theo sau bởi Docetaxel (100 mg/m2) mỗi 3 tuần (AC-T), phác đồ tương tự cộng với 52 tuần Trastuzumab (AC-TH) hoặc Docetaxel (75 mg/m2) và Carboplatin (AUC = 6 mg/ml/phút) cộng với 52 tuần Trastuzumab (TCH). Với thời gian theo dõi trung vị là 65 tháng, DFS 5 năm ước tính là 75% đối với bệnh nhân sử dụng AC-T, 84% với AC-TH và 81% với TCH. Tỉ lệ OS ước tính là 87%, 92% và 91%, tương ứng. Tất cả các phác đồ có Trastuzumab đều vượt trội hơn về mặt thống kê trên DFS và OS so với phác đồ không có Trastuzumab. Thử nghiệm không được thiết kế để đánh giá sự khác biệt về cả DFS và OS giữa AC-TH và TCH. Tỉ lệ rối loạn chức năng tim ở nhóm AC-TH cao hơn đáng kể so với TCH (P = 0,001) [6].
LIỆU PHÁP TÂN HỖ TRỢ
Việc bổ sung Trastuzumab vào hoá trị tiêu chuẩn khi được sử dụng trước phẫu thuật đã được chứng minh là cải thiện pCR. Thêm vào đó, liệu pháp tân hỗ trợ đã giúp thúc đẩy quá trình phê duyệt các loại thuốc có triển vọng vì có thể nhanh chóng đạt được các đáp ứng về mặt lâm sàng và giải phẫu bệnh.
LIỆU PHÁP KÉP
Một số thử nghiệm đã nghiên cứu sự phong toả kép tín hiệu HER2. Pertuzumab là một kháng thể đơn dòng ức quá quá trình dimer hoá với các thụ thể HER khác, đặc biệt là HER3 và liên kết với một vùng độc lập từ Trastuzumab. Với các kết quả ấn tượng trong bối cảnh di căn, Pertuzumab đã được nghiên cứu trong bối cảnh tân hỗ trợ.
Thử nghiệm NeoSphere được thiết kế để đánh giá an toàn và hiệu quả của Pertuzumab cùng với Trastuzumab trong UTV giai đoạn sớm HER2+, thể viêm và tiến triển tại chỗ tại vùng. Nghiên cứu pha II này đã phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào 4 nhóm điều trị: Trastuzumab cộng với Docetaxel (75 mg/m2, tăng liều dần nếu dung nạp đến 100 mg/m2, mỗi 3 tuần), Pertuzumab (liều tải 840 mg sau đó 420 mg mỗi 3 tuần) và Trastuzumab cộng với Docetaxel, Pertuzumab cộng với Trastuzumab hoặc Pertuzumab cộng với Docetaxel. Sau khi hoàn thành phác đồ này, tất cả BN đều được phẫu thuật và sau đó được nhận 5-Fluorouracil (600 mg/m2), Epirubicin (90 mg/m2) và Cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) mỗi 3 tuần. BN được điều trị liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 kép với Docetaxel đạt pCR là 45,8% so với 29% ở những BN chỉ dùng Trastuzumab và Docetaxel đơn thuần [7].
Thử nghiệm TRYPHAENA là một nghiên cứu pha II được tiến hành nhằm xác định khả năng dung nạp và hiệu quả của Pertuzumab và Trastuzumab kết hợp với 3 phác đồ hoá trị khác nhau. Tổng cộng có 225 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận một trong các phác đồ sau FEC (liều là 500 mg/m2, 100 mg/m2 và 600 mg/m2, tương ứng) với Trastuzumab và Pertuzumab theo sau bởi Docetaxel (FEC + H + P x 3 -> T + H + P x 3; nhánh A), FEC theo sau bởi Docetaxel cộng với Pertuzumab và Trastuzumab tất cả đều cùng liều lượng và lịch trình như (FEC -> T + H + P x 3; nhánh B ) hoặc Carboplatin (AUC = 6) và Docetaxel cộng với Pertuzumab và Trastuzumab (TCHP x 6; nhánh C). Sau khi kết thúc hoá trị, tất cả BN đều được phẫu thuật và sau đó hoàn thành Trastuzumab hỗ trợ trong 1 năm. Tỉ lệ pCR là 50,7%, 45,3%,và 51,9% ở nhánh A, B, C, tương ứng. 11 bệnh nhân giảm phân suất tống máu thất trái xuống dưới 50% và tiêu chảy là độc tính thường gặp nhất [8].
Dựa trên kết quả của những thử nghiệm pha II này, FDA đã cấp phép phê duyệt nhanh chóng Pertuzumab kết hợp với Docetaxel là liệu pháp tân hỗ trợ cho những BN UTV HER2+ có khối u ít nhất 2 cm hoặc di căn hạch.
Thử nghiệm APHINITY đánh giá tác động của Pertuzumab trong bối cảnh hỗ trợ, chọn ngẫu nhiên các phụ nữ UTV giai đoạn sớm có HER2+ nhận hoá trị dựa trên Trastuzumab phối hợp với Pertuzumab hoặc giả dược. Những phụ nữ sử dụng Pertuzumab cho thấy cải thiện DFS 3 năm so với phụ nữ chỉ sử dụng Trastuzumab (94,1% so với 93,2%). Lợi ích này được chứng minh rõ ràng hơn trên các bệnh nhân có di căn hạch khi phân tích dưới nhóm (87,9% so với 83,4%) [9].
Các hướng dẫn của ASCO hiện hành nêu rõ rằng Pertuzumab hỗ trợ được ưu tiên cho các BN có di căn hạch và không được khuyến cáo ở những BN không có di căn hạch, ngoại trừ nguy cơ cao, chẳng hạn như T4N0.
Lapatinib, một tác nhân ức chế tyrosine kinase kép, đã cải thiện PFS khi phối hợp với Capecitabine trong bối cảnh di căn. Trong thử nghiệm NeoALTTO, Trastuzumab và Lapatinib (1000 mg uống mỗi ngày) đã được nghiên cứu trong bối cảnh tân hỗ trợ. Tỉ lệ pCR cao hơn đáng kể ở nhóm 2 thuốc (51,3%) so với Trastuzumab đơn độc (29,5%; chênh lệch 21,1%; 9,1 – 34,2%; P = 0,0001) [10]. Mối quan tâm về Lapatinib đã giảm đi do kết quả đầu tiên từ thử nghiệm ALTTO. Thử nghiệm 4 nhánh so sánh 1 năm sử dụng Lapatinib đơn độc, Trastuzumab đơn độc hoặc cả hai tác nhân tuần tự hay kết hợp. Sau 4,5 năm theo dõi, DFS không có sự khác biệt đáng kể giữa các BN dùng Trastuzumab đơn độc so với các BN dùng phối hợp. Điều đáng ngạc nhiên là tỉ lệ pCR tăng gấp đôi trong thử nghiệm NeoALTTO. Lapatinib không được FDA phê duyệt để sử dụng trong bối cảnh giai đoạn sớm [11].
SAU LIỆU PHÁP TÂN HỖ TRỢ
Thử nghiệm KATHERINE nghiên cứu sự cải thiện kết quả ở những BN UTV giai đoạn sớm có HER2+ và còn bệnh tồn lưu sau liệu pháp tân hỗ trợ. BN được chỉ định ngẫu nhiên để nhận Trastuzumab Emtansine (T-DM1) hoặc Trastuzumab hỗ trợ trong 14 chu kỳ. DFS xâm nhập tốt hơn trong số những BN dùng T-DM1 so với những BN dùng Trastuzumab (88,3% so với 77%), với HR là 0,5 (95% CI: 0,39 – 0,64) [12].
T-DM1 hiện đã được FDA phê duyệt và là khuyến cáo hạng 1 trong điều trị hỗ trợ cho các BN UTV có HER2+ còn bệnh tồn lưu.
LIỆU PHÁP MỞ RỘNG
Thử nghiệm ExteNET đã chứng minh rằng việc điều trị với Neratinib trong 1 năm, một tác nhân ức chế tyrosine kinase mạnh, sau khi hoàn thành liệu pháp hỗ trợ dựa trên Trastuzumab đã cải thiện DFS xâm nhập trong 2 năm. Một phân tích cập nhật tại thời điểm 5 năm đã cho thấy DFS là 90,2% ở nhóm Neratinib và 87,7% ở nhóm đối chứng. Đáng chú ý, khoảng 40% BN sử dụng Neratinib bị tiêu chảy độ 3 so với 2% BN sử dụng giả dược. Các bác sĩ lâm sàng nên tính đến nguy cơ gia tăng đáng kể về tác dụng phụ này khi xem xét điều trị kéo dài với Neratinib [13].
Neratinib đã được FDA chấp thuận để sử dụng sau khi hoàn tất liệu pháp dựa trên Trastuzumab; tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng phải nhận thức được những độc tính liên quan đến phác đồ này. Hướng dẫn của ASCO khuyến cáo nên ưu tiên cân nhắc sử dụng tác nhân này cho những BN có thụ thể nội tiết dương tính dựa trên kết quả phân tích dưới nhóm. Điều quan trọng cần đề cập là tác động đến kết cục với Neratinib trong số những BN đã được điều trị trước đây bằng Pertuzumab hoặc T-DM1 vẫn chưa được biết rõ.
KHÔNG CÓ DI CĂN HẠCH VÀ U NHỎ
BN có khối u HER2+ nhỏ hơn 1 cm và không có di căn hạch có thể được điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần mà không cần liệu pháp hỗ trợ toàn thân. Đặc biệt trên các khối u T1a và T1b, lợi ích của liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 là không chắc chắn. Bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc những rủi ro liên quan đến điều trị, chẳng hạn như độc tính trên tim, với những lợi ích tiềm năng.
Thử nghiệm pha II nghiên cứu Paclitaxel và Trastuzumab hỗ trợ trong 12 tuần theo sau bởi Trastuzumab đơn thuần trong 9 tháng trên 410 BN UTV có HER2+ với khối u 3 cm hoặc nhỏ hơn và không có di căn hạch. DFS 7 năm là 93% và OS 7 năm là 97,5% [14].
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Goldhirsch A., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M.J. et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013;382(9897):1021-1028.
2. Pivot X., Romieu G., Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(8):741-748.
3. Earl H.E., Hiller L., Vallier A-L et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease free survival results of a randomized phase 2 non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10191):2599-2612.
4. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752.
5. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol. 2011;29(25):3366-3373.
6. Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365(14):1273-1283.
7. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
8. Schneeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-2284.
9. Piccart M., Procter M., Fumagalli D. et al. Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab vs chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer. Presented at: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX; 2019.
10. Baselga J., Bradbury I., Eidtmann H. et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9816):633-640.
11. Piccart M.J., Holmes A.P., Baselga J. et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2positive early breast cancer (EBC) [abstract]. J Clin Oncol. 2014;32:LBA4.
12. von Minckwitz G., Huang C-S, Mano M. et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380:617-628.
13. Martin P.M., Holmes F.A., Ejlertsen B. et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER-2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomized, double-blind, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;18(12):1688-1700.
14. Tolaney S.M., Guo H., Pernas S. et al. Seven-year follow-up analysis of adjuvant paclitaxel and trastuzumab trial for nodenegative, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2019;37(22):1868-1875.
BS. TRẦN KIẾN BÌNH
