Đặc điểm di căn hạch của ung thư thực quản – Protocol nghiên cứu quan sát đa trung tâm TIGER

Tóm lược

Tình trạng hạch vùng là một yếu tố tiên lượng sống còn quan trọng đối với bệnh nhân ung thư thực quản. Phân bố hạch di căn ảnh hưởng bởi một số đặc điểm khối u nguyên phát như vị trí u, thể mô học, độ sâu xâm lấn và điều trị tân bổ trợ. Đặc điểm phân bố di căn hạch đặc thù của ung thư biểu mô thực quản, đến nay, vẫn chưa được hiểu biết chính xác, mặc dù, đây là cơ sở quan trọng để nhà lâm sàng xây dựng kế hoạch tối ưu cho điều trị tân bổ trợ và chiến lược phẫu thuật sau đó. Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm xác định đặc điểm phân bố di căn hạch của các bệnh nhân ung thư thực quản hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày có thể phẫu thuật, đã được cắt thực quản đường ngực với nạo vét hạch 2 hoặc 3 vùng. Kết quả thu được có thể là nền tảng cho một hệ thống phân loại giai đoạn hạch thống nhất trên toàn thế giới và xác định được chiến lược phẫu thuật tối ưu cho ung thư thực quản.

Phương pháp

Thiết kế nghiên cứu

TIGER là một nghiên cứu quan sát đoàn hệ đa trung tâm. Thời gian thực hiện ước tính trong khoảng 7 năm (2 năm tuyển chọn bệnh nhân và 5 năm theo dõi). Hiện đã có 50 trung tâm tham gia ở 18 quốc gia trải rộng ở châu Âu, châu Mỹ và châu Á.

Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân ung thư thực quản hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày có khả năng phẫu thuật (cT1-4a, N0-3, M0).

Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân thỏa mãn tất cả các tiêu chuẩn sau:

• Ung thư biểu mô vảy hoặc tuyến nguyên phát tại thực quản hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày
• Khối u có thể cắt bỏ (cT1-4a, N0-3, M0)
• Điều kiện thể chất cho phép phẫu thuật qua đường ngực (ASA 1-3)
• Được phẫu thuật cắt thực quản đường ngực, mổ mở hoặc can thiệp xâm nhập tối thiểu

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

• Đã trải qua phẫu thuật tại ngực hoặc ổ bụng trước đó có thể thay đổi dẫn lưu bạch huyết của thực quản và dạ dày
• Bệnh nhân có ung thư biểu mô tại chỗ hoặc loạn sản độ cao.

Cỡ mẫu

Mục tiêu tuyển chọn 5000 bệnh nhân, đủ cho mục đích mô tả đặc điểm di căn hạch và phân tích dưới nhóm theo các tiêu chí định trước (Thể mô bệnh học biểu mô tuyến hay vảy, có hoặc không điều trị tân bổ trợ, chiều dài khối u và mức độ xâm lấn, nạo vét hạch 2 hay 3 vùng. Vào năm 2012, số ca mắc mới ung thư thực quản là 456000 ca trên toàn thế giới. Chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân ung thư thực quản được phát hiện ở giai đoạn có thể điều trị triệt căn. Nghiên cứu đặt mục tiêu tuyển chọn tất cả 5000 bệnh nhân ở 50 trung tâm trong quãng thời gian 2 năm.

Kết điểm chính

Đặc điểm phân bố hạch di căn của ung thư thực quản và đoạn nối thực quản – dạ dày trên bệnh phẩm mổ cắt thực quản đường ngực với nạo vét hạch tối thiểu 2 vùng và tương quan với thể mô học khối u, vị trí u, mức độ xâm lấn và điều trị tân bổ trợ.

Kết điểm phụ

• Hiệu quả của chẩn đoán trước mổ (Siêu âm nội soi, PET/CT) và giá trị của EBUS khi bổ sung vào thăm dò giai đoạn bằng siêu âm nội soi và PET/CT.
• Giá trị tiên lượng của vị trí chặng hạch di căn.
• Biến chứng sau mổ (Rò miệng nối, rò bạch huyết, viêm phổi, tổn thương thần kinh quặt ngược và rối loạn nhịp tim)
• Tử vong trong 30 ngày/trong viện và trong 90 ngày.
• Sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh 3 – 5 năm.
• Mô hình phân bố tổn thương tái phát hoặc di căn:
  • Tái phát hạch trong hay ngoài trường chiếu với các trường hợp được hóa xạ đồng thời trước mổ
• Số lượng hạch nạo vét được ở các bệnh nhân được hóa (xạ) trước mổ hoặc không.
• Phân tích hiện tượng di căn hạch nhảy cóc.
• Tỷ lệ di căn hạch trong và ngoài trường chiếu xạ.

Liệu trình điều trị cho các bệnh nhân trong nghiên cứu

Đánh giá giai đoạn

Đánh giá giai đoạn trước mổ được thực hiện theo hướng dẫn tại mỗi quốc gia. Thông thường, bệnh nhân được nội soi, sinh thiết, siêu âm nội soi, PET/CT và siêu âm cổ. Siêu âm nội soi phế quản có thể được chỉ định. Tất cả bệnh nhân đều được thảo luận bởi tiểu ban khối u.

Các hạch nghi ngờ được định nghĩa là hạch có đường kính trục ngắn > 9mm, hoặc 5 – 9 mm kèm đặc điểm hình tròn, không đồng nhất, bờ không đều (2/3 tiêu chí). Khi có PET/CT, hạch được xem là bệnh lý khi tăng hấp thụ FDG, trục ngắn > 10mm hoặc 5-9 mm với bờ hạch sắc nét.

Điều trị tân bổ trợ

Người bệnh được lựa chọn hoá trị hoặc hoá xạ đồng thời cho liệu trình tân bổ trợ.

Với những trường hợp hoá xạ đồng thời, 1 hình ảnh coronal, 1 sagittal và 3 axial của CT mô phỏng lập kế hoạch được lưu trữ trong hồ sơ nghiên cứu để đánh giá các chặng hạch được bao phủ trong trường chiếu. Mô tả về giải phẫu của trường chiếu ghi nhận chặng hạch cao nhất và thấp nhất được bao phủ. Hạch trọng trường chiếu được định nghĩa là hạch nằm trong thể tích bia lâm sàng. Thể tích bia lâm sàng được xây dựng từ thể tích khối u thô cùng với khoảng mở biên nhằm bao phủ vùng ung thư lan rộng dưới lâm sàng.

Đánh giá đáp ứng với điều trị tân bổ trợ

Sau khi hoàn thành liệu trình tân bổ trợ, các bệnh nhân sẽ được đánh giá lại tình trạng bệnh với PET/CT để loại trừ sự xuất hiện của tổn thương di căn xa trước khi lên lịch phẫu thuật.

Phẫu thuật

Người bệnh được phẫu thuật vào khoảng 5 – 12 tuần sau khi hoàn thành liệu trình tân bổ trợ, có thể thay đổi giữa các trung tâm, tuỳ theo chiến lược tân bổ trợ được lựa chọn.

Phẫu thuật cắt thực quản cùng vét hạch 2 hoặc 3 vùng được thực hiện qua nội soi ngực – bụng hoặc mổ mở hoặc phối hợp cả nội soi và mổ mở, và đường mổ ở cổ. Ống dạ dày hoặc đại tràng có thể được lựa chọn cho bước tái tạo. Hạch có thể được phẫu tích trên bệnh phẩm mổ hoặc lấy trực tiếp trong mổ, sau đó gửi xét nghiệm giải phẫu bệnh theo từng chặng riêng biệt. Các chặng hạch gần khối u nguyên phát được ưu tiên đánh dấu bằng chỉ khâu để tránh ảnh hưởng đến công đoạn đánh giá đại thể bệnh phẩm và các diện cắt.

Hệ thống xếp loại hạch

Một số hệ thống xếp loại hạch vùng của ung thư thực quản khác nhau hiện đang được sử dụng song song: Phân loại của AJCC phiên bản 8 và Hội thực quản Nhật Bản (JES) phiên bản 11. Trong hình và bảng dưới đây, hai hệ thống xếp loại này được kết hợp.

Vét hạch 3 vùng sẽ loại bỏ các chặng hạch 1-19, trong khi đó, các chặng hạch 6-19 sẽ được nạo vét trong vét hạch 2 vùng. Nếu tất cả các chặng hạch không được nạo vét, bệnh nhân vẫn có thể được tuyển chọn vào nghiên cứu, tuy nhiên, thông tin này về cuộc mổ sẽ được ghi nhận cụ thể. Một video phụ lục và các định nghĩa của từng chặng hạch hiện có sẵn trên website của nghiên cứu TIGER.

Xếp loại các chặng hạch trong ung thư thực quản: – Các chặng hạch cổ được xếp loại dựa trên xếp loại của JES phiên bản 11) – Các chặng hạch ngực được xếp loại dựa trên JES phiên bản 11 và AJCC phiên bản 8. – Các chặng ổ bụng được xếp loại dựa trên JES phiên bản 11 và AJCC phiên bản 8.

1. Hạch cổ nông – Các hạch nằm dọc các tĩnh mạch cảnh ngoài và cảnh trước, dưới cân cổ nông. – Các hạch xung quanh tuyến dưới hàm và tuyến mang tai, trước cơ cằm móng. – Các hạch nằm trong mô mỡ trước khí quản, từ xương móng đến tĩnh mạch cánh tay đầu trái, bao gồm cả hạch trước giáp và hạch trước thanh quản – Các hạch dọc theo thần kinh phụ và trước cơ thang.

2. Hạch cổ cạnh thực quản – Các hạch xung quanh thực quản cổ, bao gồm hạch dọc theo thần kinh thanh quản quặt ngược và hạch cạnh khí quản đoạn cổ. Giới hạn bên là bờ trong bao cảnh.

3. Hạch cổ sâu – Các hạch xung quanh tĩnh mạch cảnh trong và động mạch cảnh chung – Các hạch nằm giữa bờ dưới cơ hai bụng, đến trên chỗ chia của động mạch cảnh – Các hạch từ chỗ chia của động mạch cảnh đến bờ dưới sụn nhẫn

4. Hạch quanh hầu – Các hạch cạnh và sau hầu, phân cách với hạch cổ sâu ở bờ trong bao cảnh, giới hạn trên bởi bờ dưới cơ hai bụng, giới hạn dưới bởi bờ dưới sụn nhẫn.

5. Hạch thượng đòn – Các hạch nằm trong hố thượng đòn, giới hạn trên bởi bờ dưới sụn nhẫn, giới hạn dưới là xương đòn, bao gồm các hạch cổ sâu thấp. Ranh giới về phía đường giữa là bờ trong bao cảnh.

6. Hạch cạnh khí quản cao – Phải: Các hạch xung quanh thực quản đoạn ngực trên, phía sau thần kinh phế vị phải. Các hạch nằm dọc thành trước và bên của khí quản đoạn ngực cho đến ngang mức thần kinh phế vị phải. Các hạch nằm dọc thần kinh thanh quản quặt ngược phải đoạn trung thất. Giới hạn trên là mặt phẳng ngang mức hõm trên ức hay bờ trên của động mạch dưới đòn phải. – Trái: Các hạch nằm quanh thực quản đoạn ngực trên. Các hạch nằm dọc thành trước và bên của khí quản đoạn ngực cho đến bờ trên quai động mạch chủ. Các hạch nằm dọc thần kinh thanh quản quặt ngược trái đoạn trung thất. Giới hạn trên là mặt phẳng ngang mức hõm trên ức hay bờ trên của động mạch dưới đòn trái.

7. Hạch cạnh khí quản thấp – Phải: Các hạch nằm ở góc khí phế quản, dọc thành trước và bên khí quản đoạn ngực. GIới hạn trên là thần kinh phế vị, giới hạn trước là tĩnh mạch chủ trên. – Trái: Các hạch nằm ở góc khí phế quản và dọc theo thành trước – bên khí quản đoạn ngực. Các hạch nằm dọc tĩnh mạch đơn và động mạch phế quản phải. Các hạch dọc đoạn gần của thần kinh thanh quản quặt ngược trái và dọc quai động mạch chủ. Giới hạn trên là bờ dưới quai động mạch chủ và các hạch nằm trong khu vực xung quanh thành trong quai động mạch chủ.

8. Hạch cửa sổ chủ phổi – Các hạch cạnh và dưới động mạch chủ nằm phía ngoài của dây chằng động mạch. Giới hạn trên là bờ dưới của quai động mạch chủ. Giới hạn trước là động mạch phổi, giới hạn dưới là phế quản gốc trái.

9. Hạch dưới carina – Các hạch nằm dưới carina. Các giới hạn bên là các đường mở rộng từ giới hạn bên của khí quản.

10. Hạch cạnh thực quản trung thất trên – Các hạch xung quanh thực quản đoạn ngực trên, từ lỗ vào lồng ngực đến chỗ chia khí phế quản.

11. Hạch cạnh thực quản trung thất giữa – Các hạch xung quanh thực quản đoạn ngực giữa, từ chỗ chia khí phế quản đến bờ dưới của tĩnh mạch phổi dưới.

12. Hạch cạnh thực quản trung thất dưới – Các hạch xung quanh thực quản đoạn ngực dưới, từ bờ dưới của tĩnh mạch phổi dưới đến đoạn nối thực quản dạ dày.

13. Hạch dây chằng phổi – Phải: Các hạch nằm trong dây chằng phổi dưới phải – Trái: Các hạch nằm trong dây chằng phổi dưới trái

14. Hạch cạnh tâm vị – Phải: Các hạch nằm liền kề đoạn nối thực quản dạ dày, bao gồm các hạch dọc theo nhánh đầu tiên của thân lên động mạch vị trái. – Trái: Các hạch nằm liền kề đoạn nối thực quản dạ dày, bao gồm các hạch dọc theo nhánh thực quản tâm vị của động mạch dưới hoành trái.

15. Hạch động mạch vị trái – Các hạch dọc theo động mạch vị trái từ nguyên uỷ của nó. Giới hạn trên là bờ dưới của nhánh đầu tiên của thân lên động mạch vị trái.

16. Hạch thân tạng – Các hạch xung quanh động mạch thân tạng. Giới hạn sau là động mạch chủ, giới hạn trước là nguyên uỷ của động mạch vị trái.

17. Hạch động mạch lách và rốn lách – Các hạch dọc theo động mạch lách từ nguyên uỷ của nó, đến đuôi tuỵ, bao gồm các hạch ở nguyên uỷ các động mạch vị ngắn và các hạch dọc theo động mạch vị mạc nối trái, phần gần với nhánh chia đầu tiên cho dạ dày.

18. Hạch động mạch gan chung – Các hạch dọc theo động mạch gan chung từ nguyên uỷ của nó đến chỗ chia động mạch gan riêng và động mạch vị tá tràng.

19. Hạch dây chằng gan tá tràng – Các hạch dọc theo động mạch gan riêng và tĩnh mạch cửa- trong nửa dưới, nằm giữa chỗ hợp lưu hai ống gan trái và phải và bờ trên của tuỵ.

Đánh giá giải phẫu bệnh

Bệnh phẩm cắt thực quản và vét hạch được xử lý và phân tích theo các hướng dẫn quốc gia và quốc tế áp dụng tại khoa giải phẫu bệnh. Bên cạnh phân tích riêng rẽ hạch theo các chặng, bệnh phẩm đoạn thực quản được đánh giá kỹ lưỡng những hạch và cấu trúc đại thể nghĩ đến hạch bên trong. Tất cả hạch dưới 5 mm đều được khảo sát vi thể toàn bộ. Các hạch lớn có thể được khảo sát với những lát cắt độ dày 3-4 mm. Về vi thể, các vùng tế bào lympho có cấu trúc nang và/hoặc xoang dưới vỏ được xác định là 1 hạch lympho. Trong báo cáo cuối cùng, vị trí chính xác và số lượng hạch lympho được tìm thấy trên bệnh phẩm mổ sẽ được ghi nhận.

Đánh giá vi thể đầu tiên sẽ được thực hiện với tiêu bản nhuộm H&E tiêu chuẩn. Trong trường hợp nghi ngờ vi di căn (0,2 – 2,0 mm) hoặc cụm tế bào u biệt lập trong hạch bạch huyết, hoặc nghi ngờ hình ảnh tế bào u tồn dư ở những bệnh nhân đáp ứng với điều trị tân bổ trợ, khảo sát với nhuộm keratin sẽ được thực hiện. Hạch di căn được định nghĩa là hạch có tế bào ung thư.

Các hạch bạch huyết có vi di căn hoặc cụm tế bào u biệt lập cũng được xem là hạch di căn nhưng sẽ được ghi nhận riêng. Các hạch có hình ảnh thoái triển sau hoá xạ đồng thời với cụm tế bào u biệt lập sẽ được xem là hạch di căn, tuy nhiên, cũng sẽ được ghi nhận riêng, vì vậy, giá trị tiên lượng của hình ảnh cụm tế bào u biệt lập sẽ được xác định. Các làm cũng tương tự với các hạch xơ hoá, không có tế bào u hoạt động, được gọi là các hạch dương tính trước điều trị tân bổ trợ. Trong trường hợp ung thư biểu mô tuyến thực quản, trạng thái HER2 sẽ được phân tích với hoá mô miễn dịch và SISH.

Theo dõi

Các bệnh nhân sẽ được theo dõi cho đến 5 năm sau phẫu thuật. Mỗi 3 tháng trong năm đầu, mỗi 6 tháng từ năm thứ 2 đến năm thứ 4 và 1 năm/lần vào năm thứ 5. Các thăm dò sử dụng để theo dõi sẽ được chỉ định tuỳ theo hướng dẫn ở mỗi quốc gia.

Phân tích thống kê

Các chỉ số nghiên cứu chính

Số lượng và tỷ lệ hạch được nạo vét và hạch di căn được tính theo từng chặng hạch. Vị trí u và mức độ xâm lấn cũng sẽ được thống kê. Các bệnh nhân với thể mô bệnh học biểu mô tuyến và vảy, có hoặc không nhận điều trị tân bổ trợ cũng sẽ được phân tích riêng rẽ.

Các chỉ số nghiên cứu phụ

Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự báo dương tính, âm tính của siêu âm nội soi và PET/CT sẽ được báo cáo. Biến chứng và tỷ lệ tử cung chu phẫu sẽ được tổng hợp. Các phân tích cũng sẽ được thực hiện nhằm xác định mô hình di căn hạch của các dưới nhóm bệnh nhân (Theo thể mô bệnh học, có hoặc không nhận điều trị tân bổ trợ). Các đặc điểm tại thời điểm phẫu thuật, có thể có ý nghĩa như tuổi, giới, vị trí u, mức độ xâm lấn, độ biệt hoá, xâm nhập mạch máu cũng sẽ được đưa vào các phân tích.