TAKE-HOME MESSAGE
– Trong nghiên cứu pha II này, các bệnh nhân ung thư biểu mô họng miệng liên quan HPV được điều trị với chiến lược xuống thang hóa xạ trị đồng thời. Sau phẫu thuật cắt u nguyên phát, thăm dò PET với 18F-Fluoromisonidazole (18F-FMISO) được sử dụng để đánh giá tình trạng thiễu oxy tại khối u (Hypoxia). Các bệnh nhân được xác định không có tình trạng hypoxia sẽ nhận liều xạ 30 Gy cùng với hóa trị. Trong khi, những trường hợp hypoxia sẽ nhận liệu trình tiêu chuẩn với hóa xạ trị đồng thời đến 70 Gy. Chỉ tiêu chính của nghiên cứu đã đạt được với tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ tại vùng sau 2 năm 95% với biên không kém hơn (Noninferiority margin 7%). Sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tiến triển sau 2 năm không có sự khác biệt. Độc tính độ cao phổ biên hơn ở nhóm 70 Gy so với nhóm 30 Gy.
– Tùy biến phác đồ hóa xạ trị đồng thời cho ung thư họng miệng liên quan HPV dựa trên tình trạng hypoxia giúp giảm độc tính mà không làm tổn hại đến hiệu quả điều trị.
TS. BS. Yael Kusne
Tổng quan
Nội dung chính
Sống thêm toàn bộ của ung thư vùng đầu cổ liên quan thuốc lá và rượu, điều trị với cisplatin tối thiểu 200 mg/m2 và liều xạ 70 Gy, theo sau bởi vét hạch cổ nếu còn tồn dư tại hạch, vẫn xoay quanh con số 50% trong 10 năm qua. Đây hiện là điều trị tiêu chuẩn cho ung thư vùng đầu cổ. Gần đây, ngày càng có nhiều hơn các báo cáo cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ cao hơn, có thể lên đến 90%, gắn liền với tiên lượng rất tốt của các trường hợp ung thư họng miệng liên quan HPV, đặc biệt là dưới típ 16. Các khối u liên quan HPV có đặc tính khác biệt về sinh học và lâm sàng so với các khối u vùng đầu cổ liên quan đến hai tác nhân kinh điển là rượu và thuốc lá. Ung thư họng miệng có liên quan HPV thường gặp hơn ở nam giới trẻ tuổi, ít mắc các bệnh lý kết hợp, đặc biệt, các khối u này có mức độ nhạy cảm cao với hóa xạ trị dựa trên cả các dữ liệu tiền lâm sàng (Thực nghiệm môi trường nuôi cấy) và lâm sàng. Điều này đặt một dấu hỏi: Hóa xạ trị đồng thời mới mức liều tiêu chuẩn hiện nay 70 Gy có phải là một điều trị “quá tay”?
Bên cạnh đó, liệu trình hóa xạ trị đồng thời triệt căn tiêu chuẩn gây ra đáng kể những tác dụng không mong muốn sớm và muộn. Hơn 80% người bệnh được ghi nhận than phiền do viêm niêm mạc, viêm họng, nuốt khó, mất vị giác mức độ 2 trở lên trong liệu trình điều trị. Khoảng 30% người bệnh biểu hiện khô miệng kéo dài, dẫn đến hoại tử xương hàm và tạo nên các tổn thương xơ hẹp. Cùng với việc các bệnh nhân ung thư họng miệng liên quan HPV có thể đạt được kết quả điều trị tốt với khả năng sống thêm lâu dài, làm thế nào để có thể giảm thiểu các tác dụng phụ sớm hay muộn do điều trị gây ra cũng là một câu hỏi lớn với các nhà lâm sàng. Nhiều nghiên cứu được tiến hành tích cực, nhằm tìm là giải pháp “xuống thang” điều trị tối ưu.
Các chiến lược xuống thang dựa trên tình trạng HPV, có thể kể đến như xạ trị đơn thuần, phẫu thuật sau đó xạ trị, đã được thử nghiệm trong một số nghiên cứu. Tuy nhiên, có những lo ngại cho rằng chỉ dựa trên tình trạng HPV là không đủ để đưa ra quyết định xuống thang, trong khi, có một phân nhóm khối u họng miệng liên quan HPV, có đặc tính sinh học ác tính hơn, tái phát sớm sau hóa xạ trị đồng thời tiêu chuẩn. Vì vậy, quyết định giảm cường độ của phác đồ điều trị, cả về hóa trị hay xạ trị, cho các khối u liên quan HPV cần được cân nhắc thận trọng, khi tổn thương tái phát thường khó có thể điều trị triệt căn, mặc cho các liệu pháp cứu vãn. Một khía cạnh khác, mặc dù kiểm soát bệnh tại chỗ tại vùng rất tốt có thể đạt được ở các bệnh nhân ung thư họng miệng liên quan HPV với liệu trình chuẩn, thường được ghi nhận sớm tại lần khám lại đầu tiên 3-4 tháng sau điều trị, tỷ lệ tái phát di căn xa lên đến 20%, tương tự các khối u không liên quan HPV. Di căn xa có thể xuất hiện 2-3 năm sau hóa xạ trị. Vì vậy, các nhà nghiên cứu cho rằng các chiến lược xuống thang bỏ qua hóa trị, liệu pháp chống lại các tổn thương vi di căn tiềm tàng, nhiều khả năng không phải là phương án tối ưu. Một nghiên cứu phân tích gộp gần đây cho thấy cisplatin 100 mg/m2 có thể phù hợp cho ung thư họng miệng liên quan HPV được xạ trị ở mức liều tiêu chuẩn 70 Gy, mặc dù đến nay 200 mg/m2 vẫn là tổng liều cisplatin tối thiểu cần đạt được trong các khuyến cáo thực hành lâm sàng.
Trong kỷ nguyên của y học chính xác, sử dụng tình trạng HPV và các dữ kiện lâm sàng cổ điển (Giai đoạn T, N, tiền sử hút thuốc…) làm cơ sở ra quyết định điều trị mà không xét đến các hiểu biết mới về đặc tính nhạy cảm bức xạ của khối u, có thể dẫn đến chiến lược điều trị không phù hợp.
Các tế bào thiếu oxy, so với các tế bào được cung cấp đủ oxy, có khả năng đề kháng với tia xạ mạnh hơn gấp 3 lần. Tình trạng thiếu oxy – Hypoxia đi kèm với kết quả kiểm soát bệnh tại chỗ tại vùng tồi, thất bại di căn xa, sống thêm toàn bộ kém hơn với ung thư vùng đầu cổ. Một cách không xâm lấn sử dụng chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) và các chỉ điểm đặc hiệu cho tình trạng hypoxia có thể xác định một cách định lượng đặc điểm phân bố các vùng thiếu oxy trong một khối u. Một báo cáo tại MSKCC cho thấy sử dụng 18F-FMISO PET sớm trong liệu trình điều trị, an toàn và hiệu quả trong việc xác định các bệnh nhân phù hợp với mức liều xạ trị xuống thang 60 Gy. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm đến 100%.
NGHIÊN CỨU NCT03323463
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
Hóa xạ trị đồng thời triệt căn theo phác đồ tiêu chuẩn cho ung thư biểu mô họng miệng liên quan HPV mang lại nhiều độc tính. Với đặc tính kháng tia xạ của các khối u hypoxia, các tác giả đặt ra giả thuyết rằng trạng thái hiếu khí của khối u có thể giúp chọn lọc các bệnh nhân phù hợp cho phác đồ xuống thang, trong khi vẫn bảo toàn hiệu quả điều trị.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Đây là một nghiên cứu pha II, không kém hơn, không ngẫu nhiên, lựa chọn những bệnh nhân ung thư biểu mô họng miệng liên quan HPV, không có hypoxia, cho mức liều xuống thang 30 Gy, kết hợp đồng thời với 2 chu kỳ hóa trị tiêu chuẩn. Các trường hợp còn tình trạng hypoxia dai dẳng sẽ nhận mức liều 70 Gy. Tình trạng hypoxia được xác định bằng thăm dò PET/CT với chỉ điểm 18F-FMISO, kết quả khối u không hấp thụ chất chỉ điểm này.
Các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, đầu tiên sẽ trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát (Không bao gồm nạo vét hạch cổ). 18F-FMISO PET/CT được thực hiện một lần trước điều trị và lặp lại sau khi bắt đầu liệu trình hóa xạ đồng thời 1-2 tuần.
Mục tiêu chính của thử nghiệm là đạt được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ tại vùng 2 năm là 95% với khoảng biên không kém hơn 7%.
KẾT QUẢ:
Tổng số 158 bệnh nhân ung thư biểu mô họng miệng cT0-2/N1-N2c được tuyển chọn vào nghiên cứu, trong đó, 152 bệnh nhân thỏa mãn các điều kiện cho phân tích cuối cùng. 128 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn cho mức liều xuống thang 30 Gy và 24 bệnh nhân còn lại nhận liều xạ 70 Gy.
Tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ – tại vùng 2 năm là 94,7% (95% CI: 89,8 – 97,7), đạt được mục tiêu đề ra. Với trung vị thời gian theo dõi 38,3 tháng (22,1 – 58,4), tỷ lệ sống thêm không bệnh tiến triển 2 năm và sống thêm toàn bộ lần lượt là 94% và 100% ở nhóm 30 Gy. Nhóm 70 Gy đạt được tỷ lệ PFS và OS 2 năm tương tự với 96% và 96%. Các tác dụng phụ sớm độ 3-4 phổ biến hơn ở nhóm 70 Gy so với 30 Gy (59,3% so với 32%; P=0,02). Các tác dụng phụ muộn độ 3-4 chỉ ghi nhận ở nhóm 70 Gy, trong đó, nuốt khó xuất hiện muộn ở 4,5% trường hợp.
KẾT LUẬN:
Tình trạng thiếu oxy tại khối u là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn trong chiến lược xuống thang phác đồ hóa xạ trị đồng thời triệt căn cho các ung thư biểu mô liên quan HPV, đạt được lợi ích vừa bảo toàn hiệu quả điều trị bên cạnh giảm thiểu các tác dụng phụ
