Tác giả: J. Boustani, F. Huguet, V. Vendrely.
Trong bài viết này, các tác giả mong muốn mang đến cái nhìn tổng quan, toàn diện về các thử nghiệm “thay đổi thực hành” gần đây đối với các bệnh lý ung thư tiêu hóa, những hướng đi mới được mở ra và tiềm năng ứng dụng các kết quả nghiên cứu vào thực hiện lâm sàng thường quy.
1. Điều trị triệt căn
Hóa xạ trị đồng thời triệt căn cải thiện kết quả kiểm soát tại chỗ và sống thêm trong ung thư thực quản, tuy nhiên, tái phát tại chỗ xảy ra với khoảng 50% người bệnh. Ba thử nghiệm pha III ngẫu nhiên gần đây đã kiểm chứng hiệu quả của leo thang mức liều đến khối u trong cải thiện kiểm soát tại chỗ.
1.3. Thử nghiệm ARTDECO
ARDECO là một nghiên cứu đa trung tâm, pha III, lựa chọn ngẫu nhiên 260 bệnh nhân ung thư thực quản (93%) hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày (7%), tiến triển tại chỗ, không thể phẫu thuật, để nhận liệu trình hóa xạ đồng thời chỉ với mức liều tiêu chuẩn 50,4 Gy/1,8 Gy/5,5 tuần hoặc có kết hợp một liều tăng cường 0,4 Gy trong mỗi phần liều (Tổng liều 61,6 Gy) đến khối u nguyên phát. Xạ trị được thực hiện với kỹ thuật điều biến liều (IMRT). Phác đồ hóa trị Paclitaxel (50 mg/m2) kết hợp Carboplatin (AUC 2) hàng tuần được sử dụng ở cả hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Chỉ tiêu nghiên cứu chính là sống thêm không tiến triển tại chỗ.
Sau trung vị thời gian theo dõi 50 tháng (Tứ phân vị: 38 – 61), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở tỷ lệ sống thêm không tiến triển tại chỗ sau 3 năm giữa hai nhánh: 71% (95% CI 62-81%) ở nhánh mức liều tiêu chuẩn và 73% (95% CI 64-83%) ở nhánh leo thang liều, P=0,062. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm đạt 40% ở mỗi nhóm (P=0,22). 62% khối u có thể mô bệnh học biểu mô vảy. Kết quả sống thêm không tiến triển tại chỗ không cho thấy sự khác biệt giữa các thể mô bệnh học. Tỷ lệ độc tính độ 4 và 5 lần lượt là 12% và 4% ở nhánh tiêu chuẩn so với 14% và 10% ở nhánh liều cao (P=0,15).
Chậm lại một chút…
1. Paclitaxel + Carboplatin (PC), lựa chọn có thể mang lại sự yên tâm về khả năng dung nạp, tuy nhiên, việc sử dụng PC thay cho CF kinh điển, sẽ có tác động thế nào đến kết quả điều trị. Lo ngại là có cơ sở khi một số dữ liệu về hóa xạ trị triệt căn ung thư thực quản cho thấy PC có phần lép vế so với CF (https://doi.org/10.1159/000510446).
2. Nhánh leo thang liều có tỷ lệ khối u T3-4 cao hơn, 82,2% so với 72,6% nhánh mức liều tiêu chuẩn.
3. Chiều dài khối u trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu này là 8.4 cm. Với cách thức xây dựng thể tích xạ trị được mô tả trong phương pháp nghiên cứu, các PTV (Nhận mức liều tiêu chuẩn lẫn liều tăng cường) trải rộng được dự báo sẽ đặt ra các vấn đề liên quan đến độc tính. Kết quả ghi nhận độc tính độ 4-5 (Chảy máu thực quản, rò thực quản, suy hô hấp, chảy máu phế quản, nhiễm trùng) cho thấy những lo ngại trên là có cơ sở.
4. Mặc dù chưa có ý nghĩa thống kê, biểu đồ Kaplan-Meier LR-PFS cũng cho thấy “xu hướng” tốt hơn ở nhánh leo thang liều. Các tác giả nhận định, kết quả nghiên cứu hé mở lợi ích tiềm năng của phác đồ xạ trị giảm số phân liều trong ung thư thực quản.
1.2. Thử nghiệm CONCORDE/PRODIGE 26
Các kết quả đáng chú ý từ nghiên cứu pha II/III, đa trung tâm tại Pháp đã được trình bày tại ESTRO và ASTRO 2021. Thử nghiệm CONCORDE/PRODIGE 26 thực hiện trên 217 bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạn I-III, phân nhóm ngẫu nhiên nhận liệu trình hóa xạ trị đồng thời triệt căn với mức liều tiêu chuẩn (50 Gy trong 25 phân liều) hoặc liều cao (66 Gy trong 33 phân liều). Phác đồ hóa trị được lựa chọn là FOLFOX-4, với tổng số 6 chu kỳ. Chỉ tiêu nghiên cứu chính là tỷ lệ sống thêm không tiến triển sau 2 năm. Xạ trị dự phòng hạch được thực hiện ở cả hai nhánh nghiên cứu với mức liều 40Gy, IMRT được sử dụng cho 80% trường hợp. Thể mô bệnh học biểu mô vảy, giai đoạn 3 chiếm tỷ lệ đa số (88%). Với trung vị thời gian theo dõi 35 tháng (1,3 – 65,7 tháng), tỷ lệ sống thêm không tiến triển sau 2 năm là 42,7 tháng ở nhóm liều tiêu chuẩn, 43,8% ở nhóm liều thử nghiệm (P=0,08). Trung vị sống thêm toàn bộ không có khác biệt về thống kê (25,2 tháng ở nhóm liều tiêu chuẩn so với 23,5 tháng ở nhóm liều thử nghiệm; HR 1,14; 95% CI 0,82 – 1,59; P=0,44). Phân tích dưới nhóm cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa giữa các thể mô bệnh học, tình trạng sút cân, giai đoạn bệnh (I-II so với III) hay kỹ thuật xạ trị (3D so với IMRT). Tỷ lệ độc tính độ 3-4 và tỷ lệ tử vong liên quan đến phương pháp điều trị cũng tương đương giữa hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
1.3. Nghiên cứu so sánh các mức liều xạ trong ung thư thực quản (NCT01937208)
Trong một thử nghiệm pha III đa trung tâm của Xu và cộng sự, các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy thực quản giai đoạn IIA – IVA được phân nhóm ngẫu nhiên tỷ lệ 1:1, nhận mức liều 60 Gy trong 30 buổi hoặc 50 Gy trong 25 buổi đến khối u nguyên phát và các hạch di căn với kỹ thuật IMRT. Xạ trị được kết hợp đồng thời cùng hóa trị (Docetaxel 25 mg/m2 với cisplatin 25 mg/m2) hàng tuần, cùng với 2 chu kỳ củng cố (Docetaxel 70 mg/m2; cisplatin 25 mg/m2 ngày 1-3). Chỉ tiêu nghiên cứu chính là sống thêm không tiến triển tại chỗ tại vùng (LR-PFS). Thử nghiệm được thiết kế nhằm cho thấy sự vượt trội (Superiority) của mức liều xạ cao so mới liều tiêu chuẩn (LR-PFS 3 năm 65% so với 50%). Chỉ tiêu phụ gồm sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh tiến triển, mô hình thất bại của điều trị và độc tính.
Trong những năm 2013 đến 2017, tổng số 324 bệnh nhân từ 22 trung tâm đã được tuyển chọn (161 bệnh nhân ở nhóm liều cao và 163 bệnh nhân ở nhóm liều tiêu chuẩn). 319 bệnh nhân có đầy đủ dữ liệu cho bước phân tích cuối cùng. Chỉ có 15% người bệnh được chụp PET/CT với 18FDG trong đánh giá ban đầu. 61% người bệnh ở giai đoạn III, 30% ở giai đoạn IIA-IIB, 9% ở giai đoạn IVA. Khối u đoạn thực quản cổ và ngực trên chiếm tỷ lệ 58%. Sau trung vị thời gian theo dõi 34 tháng (1,4 – 89,3 tháng), không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ LR-PFS, OS, PFS giữa hai nhánh nghiên cứu. Tỷ lệ LR-PFS 3 năm ở nhánh xạ trị 60 Gy đạt 49,5% so với 48,4% ở nhánh xạ trị 50 Gy, HR = 1,00 (95%CI 0,75 – 1,35, P=0,98). Hầu hết thất bại tại chỗ tại vùng xảy ra trong thể tích khối u thô (GTV) (Nhánh 60 Gy: 81%; Nhánh 50 Gy: 85%). Phân tích độc tính theo nhóm dựa trên mục tiêu điều trị (Intention-to-treat population) ghi nhận tần suất gặp bệnh phổi do tia xạ độ 3 cao hơn ở nhánh 60 Gy so với nhánh 50 Gy (7,5% so với 3,1%, P=0,03).
Thực hành lâm sàng sẽ thay đổi?
Các thử nghiệm trên cho thấy rằng chúng ta có thể leo thang mức liều xạ, một cách an toàn, cho ung thư thực quản với các kỹ thuật xạ trị hiện đại. Dù vậy, mức liều xạ cao hơn, với cách làm hiện tại, chưa mang lại sự cải thiện, như kỳ vọng, về kết quả kiểm soát tại chỗ hay sống thêm toàn bộ cho những bệnh nhân ung thư thực quản tiến triển tại chỗ tại vùng được hóa xạ trị đồng thời với mục đích triệt căn. Do đó, 50 Gy vẫn nên là mức liều tiêu chuẩn cho chỉ định này.
2. Điều trị tân bổ trợ
2.1. Thử nghiệm Neo-AEGIS
Chiến lược điều trị phù hợp nhất dành cho ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) của thực quản và đoạn nối thực quản – dạ dày, giai đoạn tiến triển tại chỗ, vẫn còn là một chủ đề tranh luận. Hoá xạ trị đồng thời hay hoá trị chu phẫu, đâu là phương án tốt hơn?
Neo-AEGIS là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đầu tiên trực tiếp so sánh phác đồ đa mô thức CROSS (Carboplatin/Paclitaxel, xạ trị 41,4 Gy) với hoá trị chu phẫu với bộ ba thuốc hoá chất của MAGIC (Epirubicin, cisplatin hoặc oxaliplatin, 5FU) hay FLOT, phác đồ nổi bật gần đây, kết hợp docetaxel, 5FU, leucovorin và oxaliplatin. Kết quả của thử nghiệm đã được trình bày tại ASCO 2023. Các bệnh nhân UTBMT của thực quản hay đoạn nối thực quản – dạ dày, giai đoạn cT2-3 N0-3 M0 được tuyển chọn tại 24 trung tâm và phân nhóm ngẫu nhiên nhận phác đồ CROSS hoặc hoá trị trước-sau mổ (Phác đồ MAGIC cho các bệnh nhân tham gia nghiên cứu trước năm 2018, phác đồ FLOT là một lựa chọn vào những năm 2019 – 2020). Chỉ tiêu nghiên cứu chính là sống thêm toàn bộ. Mục tiêu nghiên cứu đã không đạt được ở phân tích giữa kỳ (Khi ghi nhận 70 sự kiện), sau đó, phép tính cỡ mẫu đã được thay đổi từ “CROSS” vượt trội 10%, trở thành không kém hơn với biên 5% cho hoá trị trước – sau mổ. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ bao gồm độc tích, đáp ứng trên mô bệnh học và biến chứng sau mổ.
Với tổng số 362 bệnh nhân được đưa vào phân tích cuối cùng, 178 ở nhánh “CROSS” (49%), 184 ở nhánh MAGIC/FLOT (51%; tương ứng lần lượt 157 và 27), 90% nam giới, 84% khối u cT3 và 58% cN1. Sau trung vị thời gian theo dõi 34,2 tháng (0,43 đến 111,8 tháng), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm ở hai nhánh nghiên cứu lần lượt là 57% (95% CI 49-64%) và 55% (95% CI 47-62%), HR = 1,03 (95% CI 0,77-1,38). Tỷ lệ giảm giai đoạn hạch (ypN0: 60% so với 44%), phẫu thuật đạt R0 (95% so với 82%), đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (16% so với 5%), và thoái triển u (Độ 1 và 2: 42% so với 12%) được ghi nhận cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhánh CROSS. Tỷ lệ biến chứng hậu phẫu không khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân với gần 22% trường hợp gặp phải biến chứng độ 3-4 theo Clavien-Dindo.
2.2. Thử nghiệm CheckMate 577
Với hoá xạ trị tân bổ trợ, theo sau bởi phẫu thuật cắt thực quản, điều trị tiêu chuẩn hiện nay cho các bệnh nhân ung thư thực quản hay đoạn nối thực quản – dạ dày giai đoạn tiến triển tại chỗ còn khả năng cắt bỏ, nguy cơ bệnh tái phát trở lại vẫn còn cao, đặc biệt với các trường hợp không đạt được đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Thử nghiệm CheckMate 577 pha III đã đánh giá lợi ích của thuốc ức chế chốt chặn miễn dịch trong điều trị bổ trợ sau mổ.
Các bệnh nhân ung thư thực quản hay đoạn nối thực quản – dạ dày giai đoạn II-III, mô bệnh học biểu mô tuyến (71%) hay vảy (29%), đã được hoá xạ trị đồng thời tân bổ trợ, sau đó phẫu thuật cắt thực quản R0, còn tổn thương u tồn dư trên bệnh phẩm mổ (ypT1-4 và/hoặc >= ypN1), đã được tuyển chọn và phân nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 nhận điều trị nivolumab (Một thuốc ức chế PD-1) hoặc giả dược. Điều trị bổ trợ bắt đầu trong vòng 4 -16 tuần sau phẫu thuật, với tổng thời gian là 1 năm. Đối tượng nghiên cứu được phân tầng theo mức độ bộc lộ PDL1 (>= 1% và <1%), tình trạng giải phẫu bệnh hạch và thể mô bệnh học.
Sau trung vị thời gian theo dõi 24,4 tháng (6,4 – 44,9 tháng), trung vị thời gian sống thêm không bệnh là 22,4 tháng (95% CI 16,6 – 34,0 tháng) ở nhóm nivolumab (n =532), so với 11,0 tháng (95% CI 8,3 – 14,3 tháng) ở nhóm giả dược (n = 262), HR = 0,69 (96,4% CI 0,56 – 0,86), P < 0,001. Trong phân tích post-hoc, lợi ích về sống thêm không bệnh không bị ảnh hưởng bởi thể mô bệnh học. Nivolumab vượt trội ở tất cả các dưới nhóm theo đặc điểm bộc lộ PD-L1 của khối u. Các biến cố không mong muốn độ 3-4 xảy ra ở 34% bệnh nhân được điều trị nivolumab và 32% ở nhóm giả dược.
Từ những kết quả này, điều trị bổ trợ với liệu pháp miễn dịch nivolumab, bắt đầu trong vòng 4 – 16 tuần sau mổ, kéo dài 1 năm, trở thành điều trị tiêu chuẩn cho các bệnh nhân ung thư thực quản còn tồn dư u trên mô bệnh học sau hoá xạ trị đồng thời tân bổ trợ và phẫu thuật R0.
Thực hành lâm sàng sẽ thay đổi?
Dữ liệu từ neo-AEGIS ủng hộ hướng tiếp cận một cách cân bằng trên lâm sàng. Phác đồ FLOT đã “qua mặt” MAGIC trong điều trị bổ trợ trước – sau mổ cho ung thư biểu mô tuyến của dạ dày và trở thành lựa chọn được ưu tiên ở chỉ định này. Vì vậy, đáng chú ý, trong neo-AEGIS, chỉ có 15% bệnh nhân ở nhánh hoá trị được sử dụng FLOT. Thử nghiệm ESOPEC đang được tiến hành với một mục tiêu rõ ràng: Chứng minh sự vượt trội của FLOT trước – sau mổ so với hoá xạ trị đồng thời tân bổ trợ (Phác đồ “CROSS”). Kết quả của nghiên cứu, rất đáng chờ đợi, được kỳ vọng sẽ làm sáng tỏ đâu là chiến lược tối ưu.
Trong lúc này, hoá xạ trị đồng thời tân bổ trợ vẫn có thể được đề xuất trước các khối u đoạn nối thực quản – dạ dày Siewert típ 1-2 hoặc ung thư biểu mô tuyến của thực quản. Thêm vào đó, hiệu quả của liệu pháp miễn dịch trong điều trị bổ trợ, đã thể hiện thuyết phục qua CheckMate 577, có thể là một yếu tố quan trọng tăng thêm ưu thế cho chiến lược hoá xạ trị đồng thời tân bổ trợ. Hoá trị trước – sau mổ có thể được ưu tiên cho các trường hợp khối u ở dạ dày hoặc Siewert típ 1, thể mô bệnh học tế bào nhẫn/lan toả hoặc có chống chỉ định với xạ trị.
2.3. Thử nghiệm NRG/RTOG 1010
Liệu pháp ức chế thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì người (HER2) kết hợp hóa trị đã cho thấy cải thiện có ý nghĩa sống thêm không bệnh và toàn bộ ở các bệnh nhân ung thư dạ dày hay đoạn nối thực quản – dạ dày có HER2 dương tính. NRG/RTOG 1010 là một thử nghiệm pha III trên các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thực quản hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày (T1 N1-2 hoặc T2-3 N0-2), mới được chẩn đoán, HER2 dương tính (Hóa mô miễn dịch 3+ hoặc FISH+). Phân nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 được thực hiện với hai nhánh nghiên cứu nhận điều trị tiêu chuẩn có hoặc không kết hợp trastuzumab. Điều trị tiêu chuẩn bao gồm hóa xạ trị đồng thời (50,4 Gy trong 28 phân liều, paclitaxel 50 mg/m2 và carboplatin AUC 2 hàng tuần), sau đó phẫu thuật. Trastuzumab truyền tĩnh mạch hàng tuần được chỉ định trong thời gian hóa xạ (4 mg/kg tuần đầu, và 2 mg/kg các tuần tiếp theo), trước phẫu thuật (1 lần truyền 6 mg/kg) và sau mổ (13 chu kỳ với 6 mg/kg mỗi 3 tuần). Chỉ tiêu nghiên cứu chính, sống thêm không bệnh, được phân tích trên các quần thể theo mục tiêu điều trị (Intention-to-treat population).
Từ năm 2010 đến 2015, có tổng số 203 bệnh nhân phù hợp được tuyển chọn: Nhóm trastuzumab + HXĐT (102 bệnh nhân) và Nhóm điều trị tiêu chuẩn (101 bệnh nhân). Sau trung vị thời gian theo dõi 2,8 năm (IQR 1,4 – 5,7 tháng), thời gian DFS trung vị đạt 14,2 tháng (10,5 – 23,0 tháng) ở nhánh điều trị tiêu chuẩn và 19,6 tháng (13,5 – 26,2 tháng) ở nhánh thử nghiệm, HR = 0,99 (95% CI 0,71 – 1,39), P = 0,97. Kết quả sống thêm toàn bộ tương đương giữa hai nhánh. Phẫu thuật triệt căn được thực hiện ở 84% và 81% bệnh nhân nhánh thử nghiệm và điều trị tiêu chuẩn, tương ứng lần lượt. Trong đó, tỷ lệ đạt R0 là 98% và 100%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học là 27% và 29% (P = 0,71). Không có sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính độ 3 trở lên ở nhánh “HXĐT + trastuzumab” so với nhánh điều trị tiêu chuẩn (69% so với 79%). Độc tính độ 3+ thường gặp nhất ở cả hai nhánh là trên hệ tạo máu (56% ở nhánh “HXĐT + trastuzumab” và 57% nhánh HXĐT) và rối loạn tiêu hóa (29% so với 21%).
Thực hành lâm sàng sẽ thay đổi?
Liệu pháp ức chế HER2 kết hợp hóa xạ đồng thời không được khuyến cáo trong điều trị tân bổ trợ cho ung thư biểu mô tuyến của thực quản hoặc đoạn nối thực quản – dạ dày giai đoạn khu trú có tình trạng khuếch đại HER2.
