1. ALK/ROS1
Nội dung chính
1.1. Vai trò sinh học
Tái tổ hợp gen ALK (ALK gene rearrangement) với sự “pha trộn” (fusion) cấu trúc gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) với các gen khác, dẫn đến rối loạn cơ chế chết tế bào theo chương trình và hiện tượng tăng sinh bất thường của tế bào.
Tái tổ hợp gen ROS1 cũng gây ra những hậu quả tương tự.
Tái tổ hợp gen ALK và ROS1 được phát hiện với vai trò của một đột biến sinh ung thư với ung thư phổi không tế bào nhỏ (2007). Trong đó, tần suất gặp rối loạn tái tổ hợp ALK ở giai đoạn tiến xa là 3-5%, với ROS1 là 1-2%. Có ít nhất 27 cách “pha trộn” khác nhau của ALK đã được báo cáo trong ung thư phổi.
1.2. Áp dụng lâm sàng
Ung thư phổi không tế bào nhỏ, không phải loại tế bào vảy (hiếm gặp ở thể ung thư biểu mô tế bào vảy).
Khuyến cáo sử dụng dấu ấn ALK/ROS1 trên thực hành lâm sàng:
– Xét nghiệm ALK được khuyến cáo cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn di căn hay tái phát, với các dưới nhóm mô bệnh học gồm UTBM tuyến, UTBM tế bào lớn hoặc NOS (Not Otherwise Specified) và UTBM tế bào vảy ở người không hút thuốc lá.
– Xét nghiệm ROS1 nên được thực hiện cho tất cả bệnh nhân ung thư phổi loại UTBM tuyến mà không cần xét đến các đặc điểm lâm sàng khác. Kết quả hoá mô miễn dịch dương tính với ROS1 cần được kiểm định bằng phương pháp phân tử hoặc phân tích gen.
– Xem xét chỉ định các xét nghiệm dấu ấn sinh học phân tử cho những trường hợp UTPKTBN không phải UTBM tuyến trước những bệnh cảnh lâm sàng gợi ý nhiều khả năng có mặt các đột biến sinh ung thư.
– Bệnh phẩm có thể được sử dụng cho xét nghiệm gồm: các bệnh phẩm sinh thiết tổn thương nguyên phát hay thứ phát, khối tế bào (cell blocks) à tương tự với các bệnh phẩm cho các xét nghiệm dấu ấn sinh học phân tử khác. FISH được xem là phương pháp giá trị hơn xét nghiệm phân tử trong việc xác định các biến thể “pha trộn” khác nhau của tái tổ hợp ALK và ROS1.
2. BRAF
2.1. Vai trò sinh học
Gen BRAF mã hoá B-RAF, một protein tham gia vào con đường dẫn truyền nội bào các tín hiệu tăng sinh và sống còn của tế bào. Đột biến thường gặp nhất, BRAF V600E, làm hoạt hoá các đơn phân BRAF kéo theo hoạt hoá các mắt xích tiếp theo trên con đường dẫn truyền tín hiệu (MEK1 và MEK2), dẫn đến kích thích tế bào tăng sinh và ức chế con đường chết tế bào theo chương trình.
Còn có nhiều loại đột biến BRAF khác không phải V600E, đa phần trong số đó đều gây ra hậu quả tương tự, nhưng một số khác có thể không như vậy.
2.2. Áp dụng lâm sàng:
Đột biến BRAF khá phổ biến ở bệnh nhân ung thư: 40-50% ung thư hắc tố, 10-70% ung thư tuyến giáp (tuỳ theo thể mô học), 10% ung thư đại trực tràng và 3-5% UTPKTBN.
Các đột biến BRAF thường gặp:
– BRAF V600D/E/K/R (đột biến nhóm 1) dẫn đến trạng thái hoạt hoá rất mạnh hoạt tính kinase của BRAF, kích hoạt con đường tín hiệu MAPK và cho phép dự báo nhạy cảm với các tác nhân ức chế BRAF và MEK.
– BRAF K601, L587, G464 và G469 (nhóm 2) xảy ra ở vị trí tương ứng mã hoá cho đoạn hoạt hoá trên vòng P (P-loop) của cấu trúc protein BRAF, gây khởi phát tín hiệu không phụ thuộc RAS (mắt xích phía trước BRAF trên con đường dẫn truyền MAPK).
– BRAF G466, N581, D594 và D596 (nhóm 3) xảy ra ở vị trí tương ứng mã hoá cho vòng P, vòng xúc tác hoặc DFG, có hoạt tính kinase thấp hơn BRAF hoang dại (không đột biến) hay thậm chí mất hoạt tính kinase.
Các ung thư được áp dụng:
– Ung thư tuyến giáp thể bất thục sản,
– Ung thư đại trực tràng
– Ung thư hắc tố ở da
– Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tại ống tiêu hoá
– UTPKTBN
– Ung thư biểu mô thể nhú
– Ung thư ruột non
Khuyến cáo về BRAF trên thực hành lâm sàng:
– Với mọi bệnh nhân ung thư hắc tố, kiểm tra tình trạng đột biến BRAF V600E và BRAF V600K cần được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị thuốc ức chế BRAF.
– Với bệnh nhân UTPKTBN, xét nghiệm BRAF V600E cần được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị thuốc ức chế BRAF.
– Với bệnh nhân ung thư đại trực tràng, kiểm tra tình trạng đột biến BRAF cần được tiến hành tại thời điểm chẩn đoán giai đoạn di căn để xem xét lựa chọn phương án điều trị phù hợp. Đột biến BRAF V600E cho phép dự báo đáp ứng kém với panitumumab và cetuximab, một số dữ liệu nghiên cứu cho thấy lợi ích của vemurafenib trên nhóm bệnh nhân này.
3. BRCA1/2
3.1. Vai trò sinh học
Các gen BRCA (BReast CAncer 1 và 2) tham gia hoạt động sửa chữa DNA, theo cơ chế tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination). Điều này đồng nghĩa với việc đột biến BRCA dẫn đến suy giảm khả năng sửa chữa DNA khi bị tổn thương, tạo điều kiện cho các đột biến tiếp theo xuất hiện và phát sinh ung thư.
3.2. Áp dụng lâm sàng
Các đột biến BRCA1/2 đã được xác định mối liên quan đến Hội chứng ung thư vú-buồng trứng có tính chất di truyền:
– Với ung thư vú: ước tính có khoảng 70% phụ nữ trong quần thể mang đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 sẽ phát sinh ung thư vú trước độ tuổi 80 (so với 12% ở quần thể bình thường).
– Với ung thư buồng trứng: tần suất ước tính phát sinh ung thư vú trước độ tuổi 80 ở quần thể mang đột biến BRCA1, BRCA2 và quần thể bình thường lần lượt tương ứng là 44%, 17% và 1,3%.
Bên cạnh đó, tình trạng đột biến BRCA còn làm tăng nguy cơ mắc ung thư tuỵ, tuyến tiền liệt và một số ung thư khác.
Những khối u có đột biến BRCA1/2 (suy giảm hoạt động sửa chữa DNA theo cơ chế tái tổ hợp tương đồng) thường nhạy cảm hơn với một số phương pháp điều trị, bao gồm hoá trị nền tảng platinum và các thuốc ức chế PARP.
Các ung thư được áp dụng:
– Buồng trứng
– Vú
– Tuỵ
– Tuyến tiền liệt
– Tất cả trường hợp nghi ngờ ung thư có tính chất di truyền
Khuyến cáo về BRCA1/2 trên thực hành lâm sàng:
– Với bệnh nhân ung thư buồng trứng, xét nghiệm đột biến mầm BRCA1/2 nên được thực hiện tại thời điểm chẩn đoán, xét nghiệm đột biến tế bào sinh dưỡng gen BRCA1/2 cần hoàn thành trước khi bắt đầu điều trị.
– Với bệnh nhân ung thư vú, cân nhắc kiểm tra tình trạng BRCA1/2 cho những trường hợp:
+ ≤ 45 tuổi hoặc,
+ ≤ 50 tuổi kèm theo ung thư vú đối bên hoặc tiền sử gia đình có 1 người ở thế hệ kế cận mắc ung thư vú, tuỵ hay tuyến tiền liệt hoặc,
+ ≤ 60 tuổi với ung thư vú thể bộ ba âm tính hoặc,
+ Ở độ tuổi bất kỳ, kèm theo tiền sử gia đình ở thế hệ kế cận có ≥ 2 người mắc ung thư vú, tuỵ hay tuyến tuyền liệt hoặc 1 người mắc ung thư buồng trứng hay vú được chẩn đoán ở độ tuổi ≤ 50 hoặc 1 người mắc ung thư vú nam.
– Với bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt: xét nghiệm BRCA1/2 nên được cân nhắc cho giai đoạn di căn hoặc nhóm nguy cơ cao kết hợp với tiền sử gia đình ở thế hệ kế cận có 1 người mắc ung thư buồng trứng hay vú ở độ tuổi ≤ 50 hoặc ≥ 2 người mắc ung thư vú, tuyến tuỵ hay tuyến tiền liệt.
– Với bệnh nhân ung thư tuỵ: xét nghiêm BRCA1/2 nên được cân nhắc cho những trường hợp có tiền sử gia đình ở thế hệ kế cận có 1 người mắc ung thư buồng trứng hay vú ở độ tuổi ≤ 50 hoặc ≥ 2 người mắc ung thư vú, tuyến tuỵ hay tuyến tiền liệt.
– Kiểm tra tình trạng BRCA1/2 cũng cần được đặt ra cho những cá thể đã được chẩn đoán ung thư vú nam hoặc có thành viên trong gia đình mang đột biến BRCA1/2.
