Tác giả: Chirag Shah và Frank Vicini
Khoa xạ trị, viện ung thư Taussig, Cleveland, Ohio.
Đường dẫn bài viết gốc: https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-023-13691-1
Nếu bạn đã từng hỏi một bác sĩ chuyên khoa ung bướu nào đó về tình huống nào mang đến cho họ nhiều thách thức nhất khi đối mặt tại phòng khám, chắc hẳn sẽ không ít người khiến bạn ngạc nhiên khi trả lời rằng đó là các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô thể ống tại chỗ (DCIS) của tuyến vú. Điều này có thể kỳ quặc khi điều trị của DCIS đạt kết quả rất tốt và nguy cơ tử vong do ung thư vú thường thấp. Tuy nhiên, không phải là không có lý do cho câu trả lời này.
Với các bệnh nhân ung thư vú xâm nhập hoặc ở các giai đoạn bệnh tiến triển, thái độ điều trị thường quyết liệt hơn, đòi hỏi phối hợp nhiều mô thức hơn so với tình huống DCIS. Mức độ quyết liệt của chiến lược điều trị, thông thường, được ủng hộ bởi các dữ liệu bằng chứng cho thấy sự cải thiện kết cục lâm sàng, đặc biệt là sống thêm. Ngược lại, các điều trị bổ trợ cho DCIS, đặc biệt là xạ trị, không đi kèm với lợi ích về sống thêm, mặc dù kết quả kiểm soát bệnh tại chỗ được ghi nhận có cải thiện qua nhiều dữ liệu nghiên cứu. Trong trường hợp này, người bệnh và bác sĩ lâm sàng thường “đặt lên bàn cân” lợi ích của điều trị cũng như các tác dụng phụ có thể gặp và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Bài viết này sẽ điểm lại các dữ liệu quan trọng, hữu ích cho các bác sĩ lâm sàng trong quá trình đưa ra quyết định điều trị phức tạp và nhiều thách thức này.
Từ khi phẫu thuật bảo tồn tuyến vú được ứng dụng trong điều trị DCIS, vai trò của xạ trị đã được đặt dấu hỏi. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên nhằm đánh giá lợi ích của xạ trị bổ trợ (Sử dụng trải liều quy ước, xạ trị toàn vú trong 5-6 tuần), đều cho thấy giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ tuyệt đối (10-20%) nhưng không mang lại khác biệt về sống thêm. Đặc biệt, 1/3 đến ½ trường hợp tái phát trở thành ung thư xâm nhập. Dữ liệu cộng gộp từ các thử nghiệm của NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) và B-24 cho phép nhận định những tái phát này làm tăng nguy cơ tử vong do ung thư vú. Vì vậy, trong suốt một vài thập niên, xạ trị bổ trợ vẫn là khuyến cáo tiêu chuẩn với phần lớn bệnh nhân DCIS sau cắt thuỳ vú. Tuy nhiên, một chuỗi thử nghiệm tiến cứu và ngẫu nhiên cho thấy có thể bỏ qua xạ trị bổ trợ cho một nhóm bệnh nhân được xếp loại “nguy cơ thấp”. Điển hình, thử nghiệm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 5194 với hai nhóm bệnh nhân (Nhóm 1: Độ mô học 1-2, u <2,5 cm, biên phẫu thuật >3 mm; Nhóm 2: Độ mô học 3, <1 cm, biên phẫu thuật >3 mm), với khoảng 30% bệnh nhân được nhận điều trị Tamoxifen. Tại thời điểm 5 năm, kết quả có vẻ chấp nhận được, với tỷ lệ tái phát xoay quanh 6% với nhóm 1; tuy nhiên, tại mốc 12 năm, tỷ lệ tái phát tăng lên thành 14,4% và 24,6% lần lượt ở nhóm 1 và nhóm 2. Các kết quả này tương đồng với dữ liệu của một nghiên cứu tiến cứu từ viện Ung thư Dana-Farber, ghi nhận tỷ lệ tái phát tại chỗ 15,6% sau 10 năm nếu không có xạ trị. Những dữ liệu này là động lực cho thử nghiệm RTOG 9804, nghiên cứu ngẫu nhiên, được thực hiện với mục tiêu đánh giá khả năng bỏ qua chỉ định xạ trị. Nghiên cứu này sử dụng các tiêu chuẩn tương tự ECOG 5194 để xác định nhóm bệnh nhân độ thấp/trung gian. Tỷ lệ bệnh nhân được nhận điều trị Tamoxifen trong nghiên cứu này là 58 – 66%. Thật không may, thử nghiệm đã kết thúc mà không thu dung được đủ số lượng bệnh nhân dự kiến, nhưng dữ liệu 15 năm cũng đã cho thấy việc bỏ qua xạ trị đi kèm với tăng tỷ lệ tái phát tại chỗ (15,1% so với 7,1%). Những bệnh nhân không được điều trị Tamoxifen cũng đối mặt với nguy cơ tái phát tại vú cùng bên.
Mặc dù chưa thể giúp xác định được nhóm bệnh nhân DCIS “nguy cơ thấp thật sự” dựa trên các dữ kiện lâm sàng và bệnh học, những nghiên cứu kể trên cũng cho thấy, một cách nhất quán, là cách tiếp cận này không khả thi hay phù hợp tại thời điểm hiện tại. Các nhà lâm sàng còn có giải pháp nào? Một hướng tiếp cận khác là sử dụng các toán đồ (Nomogram), trong đó, hai công cụ phổ biến nhất đang là chỉ số tiên lượng Van Nuys (Van Nuys Prognostic Index – VNPI) và một toán đồ của trung tâm ung thư Memorial Sloan Kettering.
VNPI sử dụng các biến số bao gồm tuổi người bệnh, kích thước u, tình trạng diện cắt, độ mô học của nhân/hoại tử trứng cá. Điểm số được xếp từ 4 đến 12. Những bệnh nhân có điểm 4 – 6 và 7 với biên phẫu thuật rộng (> 3mm) được khuyến cáo chỉ cắt thuỳ vú đơn thuần, và các trường hợp điểm 7 hoặc 8 với biên phẫu thuật tiệm cận (< 3mm) hoặc điểm 9 với biên tiệm cận được khuyến cáo xạ trị. Các trường hợp còn lại được khuyến cáo cắt toàn bộ tuyến vú. Mặc dù VNPI đã được chứng minh giá trị phân tầng người bệnh theo nguy cơ tái phát tại chỗ, đến nay chưa có nhiều dữ liệu xác nhận giá trị bên ngoài của toán đồ này, cùng với việc phải dựa trên các đánh giá giải phẫu bệnh học rất chi tiết, một thực hành không phổ biến, làm hạn chế tính ứng dụng lâm sàng của công cụ này.
Toán đồ MSKCC, sử dụng 10 biến số (Tuổi, tiền sử gia đình, bối cảnh phát hiện, xạ trị bổ trợ, nội tiết bổ trợ, độ mô học nhân, sự hiện diện của hoại tử, tình trạng biên phẫu thuật, số lần phẫu thuật, năm phẫu thuật), để phân tầng người bệnh theo nguy cơ tái phát tại chỗ. Tuy nhiên, mặt hạn chế của toán đồ này bao gồm các dữ liệu đánh giá giá trị bên ngoài không đồng nhất, việc thừa nhận các điều trị bổ trợ có đóng góp lợi ích giống nhau và dữ liệu được sử dụng để xây dựng toán đồ này có thể không còn tương xứng với kết quả điều trị trên thực hành lâm sàng hiện tại.
Tương tự các công cụ hỗ trợ ra quyết định điều trị toàn thân trong ung thư vú xâm nhập, các xét nghiệm phân tích khối u thế hệ mới đã được phát triển hỗ trợ bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ tái phát tại chỗ cho các bệnh nhân DCIS. Oncotype DCIS, dựa trên phân tích 12 gen, cung cấp dự báo nguy cơ tái phát tại chỗ và xuất hiện ung thư xâm nhập. Mặc dù đạt được những kết quả ban đầu đầy hứa hẹn, những dữ liệu dài hạn ghi nhận nguy cơ tái phát tại chỗ sau 10 năm từ 7,5 đến 12,7% ở nhóm nguy cơ thấp không được xạ trị, không khác biệt so với cách tiếp cận cổ điển dựa trên các đặc điểm lâm sàng bệnh học. Bên cạnh đó, Oncotype DCIS cũng chưa cho thấy giá trị trong dự báo đáp ứng với xạ trị. Vì những lý do trên, Oncotype DCIS chưa được sử dụng phổ biến trên thực hành lâm sàng.
Một xét nghiệm phân tích khối u khác là DCISionRT, sử dụng 7 dấu ấn sinh học và 4 đặc điểm lâm sàng bệnh học để chấm điểm (0 – 10) bằng một thuật toán dựa trên trí tuệ nhân tạo. Những nghiên cứu kiểm chứng đầu tiên đã ghi nhận khả năng khoanh vùng nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp, không được hưởng lợi từ xạ trị và nhóm nguy cơ cao sẽ nhận được lợi ích của xạ trị, dựa trên các tiêu chí về tỷ lệ tái phát nói chung và tái phát dưới dạng ung thư xâm nhập. Sau này, các kết quả từ thử nghiệm ngẫu nhiên SweDCIS củng cố những nhận định này, cùng với một số nghiên cứu khác, chỉ ra rằng công cụ phân tích khối u này có thể giúp chọn lọc bệnh nhân tốt hơn so với các đặc điểm lâm sàng bệnh học cổ điển, được sử dụng trong các nghiên cứu như RTOG 9804. Như vậy, DCISionRT có cả giá trị dự báo và tiên lượng, một ưu thế quan trọng so với các công cụ khác. Trong khi các thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu chưa được thực hiện, dữ liệu hiện tại (Bao gồm các phân tích từ SweDCIS) ủng hộ việc ứng dụng DCISionRT vào thực hành lâm sàng thường quy. Một điểm quan trọng được nhận ra rằng, với nguy cơ tái phát/biến cố thấp với các điều trị hiện đại, một thử nghiệm tiến cứu, ngẫu nhiên sẽ khó khả thi với những yêu cầu về số biến cố xảy ra và cỡ mẫu cần thiết.
Thêm một thách thức trong điều trị bổ trợ DCIS, đó là vai trò của liệu pháp kháng estrogen. Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy điều trị nội khoa không thể thay thế cho xạ trị bổ trợ ở nhóm nguy cơ thấp, với người bệnh có thụ thể estrogen dương tính, điều trị bổ trợ với kháng estrogen được thừa nhận có thể mang lại kết quả kiểm soát tại chỗ đầy đủ khi xạ trị không được chỉ định. Ví dụ, trong thử nghiệm UK/ANZ, xạ trị bổ trợ giúp giảm tỷ lệ tái phát dưới dạng ung thư xâm nhập (HR 0,32) hoặc không xâm nhập (HR 0,38) ở vú cùng bên, trong khi tamoxifen không cho thấy có tác động đến tái phát ung thư xâm nhập ở vú cùng bên (HR 0,95) và chỉ một lợi ích khiêm tốn về tái phát ung thư không xâm nhập ở vú cùng bên (HR 0,70). Hơn nữa, các thuốc này có ảnh hưởng đáng chú ý đến chất lượng cuộc sống và khả năng dung nạp là một vấn đề lo ngại chính, khi có đến 50% phụ nữ không thể tuân thủ điều trị. Nhận thấy các độc tính lâu dài của liệu pháp kháng estrogen và ảnh hưởng của nó đến chất lượng cuộc sống và khả năng dung nạp đã thúc đẩy những thử nghiệm gần đây so sánh trực tiếp kết cục lâm sàng của các bệnh nhân ung thư vú xâm nhập nguy cơ thấp được điều trị bổ trợ bằng xạ trị hay nội tiết đơn thuần.
Tại thời điểm này, với ung thư vú thể ống tại chỗ, bệnh nhân nào sẽ là ứng viên phù hợp nhất cho chỉ định xạ trị bổ trợ sau mổ cắt thuỳ vú sẽ vẫn là câu hỏi khiến các nhà lâm sàng ung thư vú thật sự đau đầu. Trong 10 năm vừa qua, chúng ta đã nhìn thấy được những bước tiến quan trọng. Những dữ liệu ủng hộ các bác sĩ lâm sàng tránh chỉ dựa đơn thuần vào các dữ kiện lâm sàng bệnh học, cân nhắc đến các thăm dò phân tích khối u mới để cung cấp cho người bệnh những thông tin chính xác hơn về nguy cơ tái phát của họ cũng như lợi ích mà xạ trị có thể mang lại, và cùng thảo luận, chia sẻ ra quyết định.
