Độc tính của xạ trị toàn não và hồi hải mã
Ung thư phổi tế bào nhỏ có “ái tính” với não, với một tỷ lệ cao người bệnh sẽ xuất hiện tổn thương thứ phát tại não tại một thời điểm nào đó trong quá trình diễn biến của bệnh. Do đó, dự phòng di căn não bằng xạ trị toàn não (PCI: Prophylactic cranial irradiation) hiện là một chuẩn mực trong chiến lược quản lý bệnh nhân SCLC giai đoạn khu trú và được cân nhắc lựa chọn với giai đoạn lan tràn.
Mặc dù đã có những bằng chứng từ Phân tích gộp và thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu cho thấy lợi ích về sống thêm của PCI, cả bác sĩ lâm sàng và người bệnh đều luôn ngần ngại với những lo lắng về tác dụng phụ trên chức năng nhận thức của não sau xạ trị. Các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng cho chúng ta biết mối liên hệ giữa mức độ độc tính và liều xạ đến các tế bào gốc thần kinh cư trú tại hồi răng của hải mã (Hippocampal dentate gyrus).
Kiểm soát liều xạ đến vùng hải mã bên cạnh đảm bảo cấp đủ liều điều trị đến phần còn lại của nhu mô não với kỹ thuật xạ trị điều biến liều (IMRT) được hy vọng sẽ giúp giảm thiểu được nguy cơ tổn thương chức năng nhận thức của não.
Chiến lược Tránh vùng hải mã trong xạ trị toàn não
Chiến lược Tránh vùng hải mã được thử nghiệm đầu tiên trong xạ trị toàn não (WBRT) các bệnh nhân di căn não. Thử nghiệm pha II RTOG 0933 cho thấy tránh vùng hải mã có tiềm năng giảm thiểu những tác dụng bất lợi lên chức năng nhận thức của WBRT. Nhận định ban đầu này đã được khẳng định trong một nghiên cứu pha III và làm thay đổi thực hành lâm sàng ngay sau đó, NRG CC001. Thử nghiệm trên 518 bệnh nhân di căn não đã xác nhận chức năng nhận thức được bảo tồn tốt hơn cùng với giảm thiểu các triệu chứng được người bệnh báo cáo lại ở nhánh WBRT tránh vùng hải mã so với WBRT cổ điển. Memantine, chất đối kháng và ngăn chặn hiện tượng kích thích quá mức thụ thể N-methyl-D-asparate, được sử dụng kết hợp với xạ trị ở cả hai nhánh.
PCI có cùng thể tích điều trị trên toàn bộ nhu mô não như WBRT, tuy nhiên, khi chưa có bằng chứng của tổn thương di căn, một mức liều thấp hơn được sử dụng: 25 Gy so với 30 Gy ở WBRT. Các nghiên cứu về PCI, bên cạnh chứng minh được có lợi về sống thêm, cũng cho thấy một điểm quan trọng, đó là lợi ích này không bị ảnh hưởng bởi các thay đổi về kỹ thuật xạ trị. Cũng cần phải lưu ý thêm rằng, vai trò của memantine khi kết hợp PCI chưa được nghiên cứu đầy đủ mà đang là liên hệ ngoại suy từ kết quả của thử nghiệm tiến cứu trên bệnh nhân di căn não đánh giá hiệu quả của memantine khi kết hợp với WBRT có hoặc không tránh vùng hải mã.
Chiến lược Tránh vùng hải mã trong xạ trị dự phòng toàn não
Nghiên cứu GOECP-SEOR
Trong một nghiên cứu pha III được thực hiện bởi GOECP-SEOR (Oncologic Group for the Study of Lung Cancer – Spanish Radiation Oncology Group), Rodriguez De Dios cùng cộng sự đã so sánh PCI có tránh vùng hải mã với PCI tiêu chuẩn trên 150 bệnh nhân SCLC. Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi trí nhớ ngắn hạn biểu hiện bởi Delayed Free Recall trong bài kiểm tra nhắc lại chọn lọc, tự do và có kiểm soát (FCSRT – Free and cued reminding test) tại thời điểm 3 tháng sau xạ trị.
Khi nghiên cứu trí nhớ của con người, các nhà tâm lý học sử dụng một mô hình gọi là Nhớ lại tự do (Free Recall). Trong một bài kiểm tra Free Recall, một danh sách các mục được trình bày theo thứ tự. Ví dụ, nghiên cứu viên có thể đọc ra một danh sách 15 từ, trình bày một từ mới cho đối tượng nghiên cứu cứ sau mỗi 5 giây. Khi toàn bộ danh sách được đọc xong, đối tượng được yêu cầu nhớ lại càng nhiều mục được liệt kê càng tốt (ví dụ: bằng cách viết chúng xuống). Điều này được gọi là một nhiệm vụ Free Recall vì đối tượng có thể tự do gọi lại các mục theo bất kỳ thứ tự nào mà họ mong muốn. Nếu yêu cầu nhớ lại được thực hiện ngay sau khi cung cấp xong thông tin cuối cùng, bài kiểm tra được gọi là Nhớ lại tự do tức thì (Intermediated Free Recall – IFR). Ngược lại trong bài kiểm tra Nhớ lại tự do sau trì hoãn (Delayed Free Recall – DFR), đối tượng nghiên cứu sẽ được yêu cầu nhớ lại sau một khoảng thời gian.
Trích nguồn: Wikipedia
FCSRT là một bộ công cụ hoàn thiện đã được kiểm định và sử dụng phổ biến để đánh giá chức năng nhận thức của não trong các thử nghiệm lâm sàng ung thư học, có nhiều điểm tương đồng với bài kiểm tra kết quả học bằng lời nói của Hopkins (Hopkins Verbal Learning Test-Revised – HVLT-R). Một điểm đặc biệt quan trọng là FCSRT hướng dẫn cho đối tượng khảo sát biết sử dụng các xếp loại danh mục cho các từ sẽ sử dụng trong bài kiểm tra, tạo thuận lợi cho việc ghi nhớ thông tin. Cách xếp loại danh mục này cũng tạo điều kiện cho đối tượng nhớ lại thông tin tốt hơn một khoảng thời gian sau đó, như một yếu tố gợi ý. Vì thế, bộ công cụ này phân tách các yếu tố thuộc về khả năng ghi nhớ và truy xuất lại thông tin, hoạt động có xu hướng liên quan đến mạng lưới dưới vỏ hay thuỳ trán, VỚI quá trình củng cố trí nhớ ngắn hạn, đặc biệt dựa trên chức năng tạo mô thần kinh (Neurogenesis function) của hải mã.
Tải bộ công cụ FCSRT tại: Link này
Thử nghiệm của GOECP-SEOR phát hiện có sự sụt giảm DLR ở cả hai nhóm bệnh nhân sau xạ trị toàn não, tuy nhiên DLR giảm ít hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm được bảo vệ hồi hải mã. Những phân tích sau đó bổ sung thêm nhận định: Khả năng thu nhận thông tin tại thời điểm 3 tháng, 6 tháng và 24 tháng và DLR tại thời điểm 6 tháng cũng có mức suy giảm thấp hơn ở nhóm PCI có tránh vùng hải mã. Thời gian sống thêm toàn bộ, tần suất xuất hiện di căn não và những kết quả báo cáo bởi người bệnh không có khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhánh nghiên cứu.
Nghiên cứu NCT01780675 (2021)
Một thử nghiệm pha III khác được tài trợ bởi viện Ung thư Hà Lan (NKI), so sánh PCI tránh vùng hải mã và PCI tiêu chuẩn, với số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu tương đương và cùng mức liều xạ trị (25 Gy trong 10 phân liều), cho phép tuyển chọn bệnh nhân SCLC cả giai đoạn khu trú và lan tràn. Kết quả nghiên cứu một lần nữa xác nhận không có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ cũng như tần xuất xuất hiện di căn não giữa hai nhánh can thiệp. Thử nghiệm của NKI đã sử dụng bộ công cụ HVLT-R (Tiêu chí chính của nghiên cứu), và cho thấy không có sự khác biệt “được mong đợi” về khả năng thu nhận thông tin tại thời điểm 4 tháng, thậm chí một tỷ lệ cao hơn suy giảm chức năng nhận thức được ghi nhận với các bệnh nhân được PCI tránh vùng hải mã.
Thật khó để giải thích vì sao lại có sự xung đột về kết quả chức năng nhận thức giữa hai nghiên cứu tương đồng về thiết kế, cũng như phương pháp nghiên cứu như vậy.
Như một điểm chú ý đã đề cập đến ở trên, lập luận lý giải đầu tiên dựa trên tính đặc hiệu tương đối cho đánh giá chức năng hồi hải mã của FSCRT được sử dụng trong nghiên cứu của GOECP-SEOR, so với HVLT-R, có thể chịu tác động của mối liên hệ giữa khả năng tập trung và trí nhớ. Tuy nhiên, các dữ liệu tích cực về kết quả HVLT_R khi Tránh vùng hải mã đã được ghi nhận từ các thử nghiệm RTOG 0933 và NRG CC001 khi áp dụng trong xạ trị toàn não bệnh nhân di căn não, lại gợi mở giả thiết rằng những nội dung được khảo sát trong HVLT_R vẫn có nhạy cảm với cơ sở sinh lý bệnh học của phương pháp Tránh hồi hải mã.
Một điểm khác biệt quan trọng tiếp theo, đó là tính chính xác của thể tích hồi hải mã và chất lượng kế hoạch xạ trị được đảm bảo bởi một quy trình giám sát, hỗ trợ hiệu quả trong nghiên cứu GOECP-SEOR. Xác định thể tích hồi hải mã là một công việc không đơn giản, đặc biệt đối với các bác sĩ lâm sàng ở các trung tâm xạ trị mới bắt đầu triển khai kỹ thuật tránh hồi hải mã. Có 1 trên 4 trường hợp thể tích hồi hải mã bị xác định sai lệch quá mức cho phép được ghi nhận trong một dữ liệu báo cáo từ thử nghiệm RTOG 0933. Quy trình kiểm tra lại trực tuyến trước điều trị các bệnh nhân trong NRG CC001 cũng đã giúp ngăn chặn các sai lệch không thể chấp nhận về thể tích hồi hải mã.
Điểm cuối cùng, mặc dù cả hai nghiên cứu đều tuyển chọn một số lượng người bệnh tương đương (168 ở nghiên cứu NKI và 150 ở nghiên cứu GOECP-SEOR), tỷ lệ số bệnh nhân hoàn thành đánh giá chức năng nhận thức cao hơn và cân đối hơn trong nghiên cứu từ Tây Ban Nha: Số bệnh nhân nhánh PCI và PCI tránh vùng hải mã lần lượt là 68 và 69; so với 45 và 56 trong nghiên cứu Hà Lan.
Hướng đi nào cho tương lai?
Làm thế nào để tiến lên phía trước với hai thử nghiệm pha III với nhiều điểm tương đồng nhưng kết quả lại đối nghịch như vậy?
Nhận định ngoại suy từ các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân di căn não cho thấy nguy cơ độc tính về chức năng nhận thức và các biểu hiện theo bệnh nhân báo cáo, được cải thiện với giải pháp WBRT tránh vùng hải mã. Cùng với cơ sở từ kết quả nghiên cứu GOECP-SEOR và tính an toàn của PCI tránh vùng hải mã về khía cạnh sống thêm và hiệu quả kiểm soát di căn não thể hiện ở cả nghiên cứu của NKI và GOECP-SEOR, các nhà xạ trị có lý khi đưa kỹ thuật tránh vùng hải mã ra khỏi khuôn khổ thử nghiệm lâm sàng và trở thành một lựa chọn thay thế cho PCI tiêu chuẩn. Mặc dù vậy, để có thể trở thành một chuẩn mực mới cho dự phòng não ở các bệnh nhân SCLC, chiến lược tránh vùng hải mã cần thêm các bằng chứng ủng hộ.
NRG CC003, một thử nghiệm trên mẫu lớn hơn nhiều, trên 392 bệnh nhân SCLC, với quy trình kiểm soát, đảm bảo chất lượng kế hoạch, trong đó, phân nhóm ngẫu nhiên bệnh nhân nhận PCI tiêu chuẩn hoặc PCI tránh vùng hải mã cùng với có hoặc không sử dụng memantine. Quá trình tuyển chọn bệnh nhân đã đạt được xấp xỉ 90% chỉ tiêu đặt ra, kết quả rất được mong đợi này sẽ được báo cáo trong một vài năm tới.
Cũng trong chủ đề quản lý di căn não ở bệnh nhân SCLC, thử nghiệm SWOG S1827 Maverick, pha III, so sánh PCI tránh vùng hải mã hoặc PCI tiêu chuẩn (Kỹ thuật xạ trị được lựa chọn bởi bác sĩ và nguyện vọng người bệnh) với chiến lược theo dõi tích cực bằng MRI não. Trong nhóm bệnh nhân được theo dõi tích cực, những trường hợp xuất hiện di căn não sẽ được quản lý với xạ phẫu định vị lập thể (SRS). Theo dõi tích cực với MRI và SRS sẽ là một “đối thủ” tiềm năng của PCI tránh vùng hải mã. Thử nghiệm NRG CC009 cũng đang được tiến hành trên các bệnh nhân SCLC có 1-10 tổn thương di căn não với mục tiêu so sánh hiệu quả của SRS so với WBRT tránh vùng hải mã về tiêu chí độc tính chức năng nhận thức. Thêm vào đó, hoạt tính của các tác nhân liệu pháp miễn dịch tại não đang thu hút ngày càng nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu. Một số thử nghiệm lâm sàng đã bắt đầu được thực hiện nhằm lấp đầy khoảng trống hiểu biết về hiệu quả của phác đồ kết hợp hóa trị cùng liệu pháp miễn dịch trên các bệnh nhân SCLC di căn não (NCT05610684).
Lời kết
Xạ trị toàn não dự phòng cho các bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tiếp tục đặt ra những vấn đề cần được giải quyết liên quan đến dự phòng, ngăn chặn các độc tính tại não, đặc biệt là chức năng nhận thức. Các thử nghiệm Tránh hồi hải mã trong PCI đã đưa ra một giải pháp tích cực trong chủ đề này. Những thử nghiệm đang và sẽ được thực hiện trong tương lai dựa trên hiểu biết và phương pháp nghiên cứu tiến bộ hơn của khoa học thần kinh, hứa hẹn sẽ làm sáng tỏ chiến lược cá thể hóa trong quản lý di căn não cho các bệnh nhân SCLC.
Bài viết gốc: Tải tại đây
